Prospecto CLODREL

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel sulfato ácido (equivalente a 75,0 mg de Clopidogrel) 97,9 mg.
Indicaciones
Síndrome coronario agudo (SCA): En pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), incluyendo aquellos pacientes que tienen que ser tratados médicamente o que deban ser sometidos a revascularización coronaria, clopidogrel ha mostrado una reducción del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o ataque cerebral, así como también en el punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ataque cerebral e isquemia refractaria. En pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, clopidogrel ha demostrado una reducción en la tasa de muerte de cualquier causa y en el punto final combinado de muerte, reinfarto, o ataque cerebral. Se desconoce el beneficio de clopidogrel en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea primaria. La duración óptima del tratamiento con clopidogrel en pacientes con SCA no se conoce. Infarto de miocardio reciente, accidente cerebrovascular reciente (ACV), o enfermedad arterial periférica establecida. En pacientes con historia de infarto de miocardio reciente, ACV reciente o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha mostrado una reducción en el punto final combinado de nuevo ACV isquémico (fatal o no fatal), nuevo infarto de miocardio (fatal o no fatal), y otras muertes de causa vascular.
Dosificación
Síndrome coronario agudo (SCA). Clopidogrel puede administrarse con o fuera de las comidas. Para pacientes con SCA sin elevación del segmento ST, iniciar con una dosis única oral de carga de 300 mg de clopidogrel, en combinación con una dosis de aspirina que no supere los 100 mg/día. Continuar con 75 mg una vez por día en combinación con aspirina en dosis que no supere los 100 mg/día. No se ha establecido la duración óptima del tratamiento. Datos surgidos de ensayos clínicos mostraron beneficios hasta los 12 meses. Para pacientes con SCA con elevación del ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez por día, administrado en combinación con una dosis de aspirina que no supere los 100 mg/día, con o sin trombolíticos. El tratamiento con clopidogrel puede iniciarse con o sin dosis de carga. Infarto de miocardio reciente, ACV reciente, o enfermedad arterial periférica establecida. La dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez por día con o fuera de las comidas. Metabolizadores lentos del CYP2C19. La categoría metabolizador lento del CYP2C19 está asociada con una menor respuesta antiplaquetaria del clopidogrel. Sin embargo, un régimen de dosis elevadas (600 mg de dosis de ataque seguido de 150 mg una vez por día) puede incrementar la respuesta antiplaquetaria. No se ha establecido un régimen de dosis apropiado para los pacientes que se encuentran dentro de esta categoría.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar: por ej. úlcera gastroduodenal activa. Hemorragia intracraneal. Lactancia.
Reacciones adversas
Reacciones adversas serias: Sangrado (Ver Precauciones). Púrpura Trombocitopénica Trombótica (Ver Advertencias). Reacciones adversas en estudios clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 54.000 pacientes, incluyendo más de 21.000 pacientes tratados por 1 año o más. A continuación se mencionan las reacciones adversas clínicamente importantes observadas en ensayos donde se compara clopidogrel más aspirina versus placebo más aspirina y ensayos comparativos entre clopidogrel y aspirina solos. Sangrado: En el estudio CURE, la administración conjunta de clopidogrel con aspirina estuvo asociada a un mayor incremento de sangrado (principalmente gastrointestinal y en los sitios de punción) en comparación con placebo más aspirina. La incidencia de hemorragia intracraneana (0.1%) y de hemorragias fatales (0.2%) fue similar en ambos grupos. Otros eventos de sangrado reportados con mayor frecuencia en el grupo tratado con clopidogrel fueron epistaxis, hematuria y equimosis. El 92% de los pacientes en este estudio recibieron heparina o heparina de bajo peso molecular y el índice de sangrado en estos pacientes fue similar al resultado global. En el estudio COMMIT los índices de sangrado fueron similares en los grupos tratados con clopidogrel y placebo (ambos grupos de tratamiento recibieron aspirina). En el estudio CAPRIE la incidencia de hemorragia gastrointestinal fue del 2,0% en los pacientes tratados con clopidogrel, requiriendo hospitalización un 0,7%. En pacientes que recibieron aspirina, los porcentajes respectivos fueron del 2,7% y 1,1 %. La incidencia de hemorragia intracraneal fue 0,4% para clopidogrel comparado con el 0,5% para aspirina. Otros efectos hemorrágicos reportados más frecuentemente en el grupo tratado con clopidogrel fueron: epistaxis y hematoma. Asimismo se reportó prurito con mayor frecuencia en el grupo clopidogrel. Reacciones adversas post-comercialización: Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar su frecuencia o establecer la relación causal con la exposición a la droga. Trastornos del sistema linfático o sanguíneo: agranulocitosis, anemia aplásica/ pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica. Trastornos digestivos: hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal con desenlace fatal, colitis (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos generales: fiebre, hemorragia de la herida quirúrgica. Trastornos hepatobiliares: falla hepática aguda, hepatitis (no infecciosa), resultados anormales en las pruebas de función hepática. Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilactoides, enfermedad del suero. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: hemorragia musculoesquelética, mialgia, artralgia, artritis. Trastornos del sistema nervioso: trastornos del sabor, hemorragia intracraneal fatal. Trastornos oculares: sangrado ocular (conjuntival, ocular, retinal). Trastornos psiquiátricos: confusión, alucinaciones. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo, neumonitis intersticial, hemorragia del tracto respiratorio. Trastornos urinarios y renales: glomerulopatía, niveles de creatinina incrementados. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: rash maculopapular o eritematoso, urticaria, dermatitis bullosa, eczema, epidermolisis tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, hemorragias cutáneas, liquen plano. Trastornos vasculares: vasculitis, hipotensión.
Precauciones
Disminución de la actividad antiplaquetaria debido a deficiencias en la función de CYP2C19: Clopidogrel es una prodroga. La inhibición de la agregación plaquetaria del clopidogrel es enteramente debida a su metabolito activo. El metabolismo de clopidogrel hacia su metabolito activo puede verse afectado por variaciones genéticas en CYP2C19 y por medicaciones concomitantes que pudieran interferir con la CYP2C19. Evitar el uso concomitante de clopidogrel e inhibidores fuertes o moderados de la CYP2C19. La coadministración de clopidogrel con omeprazol, un inhibidor moderado de la CYP2C19, reduce la actividad farmacológica de clopidogrel si se administran en forma conjunta o con 12 horas de separación. Riesgo General de Sangrado: del mismo modo que con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia debido a traumatismos, cirugía u otras situaciones patológicas. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 5 días antes de la intervención. Las tienopiridinas, como el clopidogrel, inhiben la agregación plaquetaria por el tiempo de vida de la plaqueta (7-10 días), por lo que omitir una dosis no será útil en el manejo del sangrado o en el riesgo asociado con un procedimiento invasivo. Debido a que la vida media del metabolito activo del clopidogrel es corta, puede ser posible restaurar la hemostasis por la administración exógena de plaquetas. La administración de plaquetas por transfusión dentro de las cuatro horas de la dosis de ataque o luego de las dos horas de la dosis de mantenimiento puede ser menos efectiva. Discontinuación del tratamiento: Evitar interrupciones durante el tratamiento con clopidogrel. Si debe ser temporariamente discontinuado, volver a comenzar tan pronto como sea posible. La discontinuación puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares. Pacientes con accidente isquémico transitorio reciente (AIT) o ACV: En pacientes con AIT o ACV que presentan riesgo elevado de eventos isquémicos recurrentes, la combinación de aspirina y clopidogrel no ha mostrado ser más efectiva que clopidogrel solo, pero la combinación ha mostrado incrementar el sangrado. Debido al posible aumento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de clopidogrel con aspirina, AINEs, heparina o trombolíticos debe realizarse con precaución. (Véase Interacciones). Riesgo de hemorragia gastrointestinal: clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presenten lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares). Las drogas que podrían inducir tales lesiones (ej. aspirina y AINEs) se deben utilizar con precaución en pacientes bajo tratamiento con clopidogrel (Véase Interacciones). En un estudio comparativo con aspirina de diseño doble ciego multicéntrico, en pacientes con alto riesgo de eventos isquémicos: CAPRIE, el tratamiento con clopidogrel se asoció con hemorragia gastrointestinal en un 2,0% de los pacientes vs. el 2,7% en los tratados con aspirina. Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: la experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Pacientes ancianos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos. Uso Pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica. Embarazo: los estudios de reproducción en ratas y conejos no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debidos a clopidogrel. No obstante, dado que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se desaconseja la administración de clopidogrel durante el embarazo. Su uso durante el embarazo debería limitarse sólo al caso en que es claramente necesario. Categoría B. Lactancia: los estudios en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. Se desconoce si esta droga se excreta en la leche humana. Dado que numerosas drogas pasan a la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, dependiendo de la importancia de la droga para la madre que amamanta se decidirá respecto a interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento. Información para el paciente: debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de hemorragias más prolongadas por efecto del tratamiento con clopidogrel, y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar otro tratamiento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo que están tomando clopidogrel. Interacciones medicamentosas: Drogas metabolizadas por el sistema CYP2C19: Las drogas metabolizadas por el sistema CYP2C19 podrían desplazar del sitio de acción enzimático al clopidogrel, y según la intensidad intrínseca de cada droga para inducir este desplazamiento, se tendrá un efecto clínico significativo o no sobre el clopidogrel.

Inhibidores de la bomba de protones (IBPs): Omeprazol: El omeprazol administrado en forma conjunta con clopidogrel reduce a la mitad el efecto antiagregante de este último al bloquear la formación de su metabolito activo. Se recomienda utilizar otros antiácidos que actúen como antagonistas de los receptores H2 (ej. ranitidina, famotidina o nizatidina) o sales y bases neutralizantes por su efecto buffer. En un estudio clínico cruzado se administró a 72 sujetos sanos clopidogrel solo (300 mg dosis de ataque, seguido de 75 mg por día) y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) por 5 días. La exposición del metabolito activo de clopidogrel se redujo entre el 46 % (Día 1) y el 42% (día5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron en forma conjunta. El promedio de inhibición de la agregación plaquetaria con el tratamiento conjunto disminuyó entre el 47% (Día 1) y el 30 % (día 5). En otro estudio se demostró que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos del día no previene su interacción. Pantoprazol: En un estudio clínico empleando clopidogrel (300 mg como dosis de ataque, seguido de 75 mg por día) y pantoprazol (80 mg /día) - un IBP con menor actividad inhibitoria de CYP2C19 que omeprazol - durante 5 días, el tratamiento conjunto mostró reducciones en la concentración plasmática del metabolito activo y en el grado de inhibición plaquetaria (15% (día 1) y 11% (día 5) con respecto a la administración de clopidogrel solo, aunque las mismas fueron inferiores a las observadas con Omeprazol. Aspirina: La aspirina no modifica la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP; clopidogrel potencia el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de aspirina dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por clopidogrel. No se ha establecido la seguridad de la administración crónica concomitante de aspirina y clopidogrel. Heparina: En un estudio clínico en voluntarios sanos, la administración conjunta de clopidogrel y heparina no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. No obstante, no habiéndose establecido la seguridad de esta combinación, la administración concomitante debe realizarse con precaución. Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): La administración conjunta de clopidogrel y AINEs incrementa el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Por lo tanto, deberá realizarse con precaución. Warfarina (Sustrato CYP2C9): A pesar de que la administración de 75 mg por día de clopidogrel no modifica la farmacocinética de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) o el RIN en pacientes con tratamiento prolongado con warfarina, la coadministración con clopidogrel incrementa el riesgo de hemorragias a causa de efectos sobre la hemostasis independientes de CYP2C9. Otros tratamientos concomitantes: No se han evidenciado interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas tras la administración concomitante de clopidogrel y atenolol, nifedipina, o ambos (atenolol y nifedipina). Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la coadministración de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. No se observaron modificaciones en la farmacocinética de digoxina o teofilina debidos a la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modifican la absorción de clopidogrel. Estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína, tamoxifeno, torasemida, fluvastatina, tolbutamida y muchos AINEs, que son metabolizados por el citocromo P 450 2C9. Además de los estudios sobre interacciones específicas antes citados los pacientes que ingresaron a ensayos clínicos con Clopidogrel recibían una variedad de medicaciones concomitantes que incluyeron diuréticos, agentes betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas cálcicos, drogas hipocolesterolemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos, agentes antiepilépticos y tratamiento hormonal de reemplazo sin evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.
Advertencias
Pacientes con Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT): Se ha reportado PTT, en algunos casos fatal, luego del uso de clopidogrel, a veces luego de un corto período de exposición ( < 2 semanas). PTT es una condición severa que requiere tratamiento urgente incluyendo plasmaféresis (remoción del plasma). Se caracteriza por trombocitopenia, microangiopatía, anemia hemolítica con esquistocitos (glóbulos rojos fragmentados) en el frotis de sangre periférica, hallazgos neurológicos, disfunción renal, y fiebre. (Véase Reacciones Adversas).
Conservación
Mantener en lugar seco, a temperatura no superior a 30°C.
Sobredosificación
Una única dosis oral de clopidogrel de 1500 o 2000 mg/kg fue letal para ratones y ratas, siendo la dosis letal para monos de 3000 mg/kg. Los síntomas de toxicidad aguda fueron vómitos (en monos), postración, dificultad respiratoria, y hemorragia gastrointestinal en todas las especies. Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencional con clopidogrel. Una mujer de 34 años quien tomó una dosis única de 1050 mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg). No se produjeron efectos adversos asociados. No se aplicó tratamiento específico y la paciente se recuperó sin secuelas. No se observaron reacciones adversas tras la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg). El tiempo de sangría aumentó en un factor de 1,7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, puede ser adecuado realizar una transfusión de plaquetas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o consultar a los centros toxicológicos del Hospital Posadas (Tel.: 4654-6648/4658-7777) y del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (Tel.: 4962-2247/6666).
Presentación
Envases con 15 y 30 comprimidos recubiertos.
Nota
Para mayor información, ver prospecto del producto.

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