Prospecto CHAMPIX

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: 0,5 mg: Tartrato de vareniclina (como base) 0,5 mg. Celulosa microcristalina 62,57 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 33,33 mg. Croscarmelosa sódica 2,00 mg. Dióxido de silicio coloidal 0,50 mg. Estearato de magnesio 0,75 mg. Opadry blanco 4,00 mg. Opadry claro 0,50 mg. 1 mg: Tartrato de vareniclina (como base) 1 mg. Celulosa microcristalina 125,13 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 66,66 mg. Croscarmelosa sódica 4,00 mg. Dióxido de silicio coloidal 1,00 mg. Estearato de magnesio 1,50 mg. Opadry azul 8,00 mg. Opadry claro 1,00 mg.
Farmacología
Descripción: CHAMPIX comprimidos, contiene el principio activo vareniclina (como sal de tartrato), un agonista parcial selectivo del subtipo a4ß2 de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. La vareniclina, como sal de tartrato, es un sólido blanco, blanquecino o amarillento que tiene la siguiente designación química: 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina, (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanedioato (1:1). Es sumamente soluble en agua. El tartrato de vareniclina tiene un peso molecular de 361,35 Daltons y su fórmula molecular es C13H13N3·C4H6O6. Su estructura química es la siguiente:


Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La vareniclina es un agonista parcial selectivo del subtipo a4b2 de los receptores nicotínicos de la acetilcolina; se une con gran afinidad y selectividad al subtipo a4b2 de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina. Se cree que la eficacia de CHAMPIX en la cesación tabáquica es el resultado de la actividad de la vareniclina en un subtipo de receptor nicotínico donde su unión produce una actividad agonista, a la vez que simultáneamente impide la unión de la nicotina al subtipo a4b2 de los receptores. Los estudios electrofisiológicos realizados in vitro y los estudios neuroquímicos realizados in vivo demostraron que la vareniclina se une al subtipo a4b2 de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina y estimula los receptores, pero en un grado significativamente inferior que la nicotina. La vareniclina bloquea la capacidad de la nicotina de activar los receptores a4b2 y, de este modo, la capacidad de estimular el sistema dopamínico mesolímbico a nivel nervioso central, que se cree que es el mecanismo neuronal que origina el refuerzo de la adicción y la gratificación que se experimenta al fumar. La vareniclina es sumamente selectiva y se une con mayor potencia a los receptores a4b2 que a cualquier otro receptor nicotínico ( > 500 veces más que a los receptores a3b4, > 3.500 veces más que a los receptores a7, > 20.000 veces más que a los receptores a1bcd) o a los receptores y transportadores no nicotínicos ( > 2.000 veces). La vareniclina también se une con afinidad moderada (Ki = 350 nM) al receptor 5-HT3. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción y distribución: Las concentraciones plasmáticas máximas de vareniclina se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de su administración oral. Tras la administración de múltiples dosis orales de vareniclina, se alcanzaron concentraciones en estado de equilibrio dentro de los 4 días. Dentro del intervalo de dosis recomendado, la vareniclina presenta una farmacocinética lineal tras la administración de una dosis única o de dosis repetidas. En un estudio de equilibrio de masa, la absorción de la vareniclina fue virtualmente completa después de la administración oral y la disponibilidad sistémica fue elevada. La biodisponibilidad oral de la vareniclina no se ve afectada por los alimentos ni por la hora del día en que se la administre. La unión de la vareniclina a las proteínas plasmáticas es baja ( < 20%) e independiente tanto de la edad como de la función renal. Metabolismo y eliminación: La vida media de eliminación de la vareniclina es de 24 horas aproximadamente. La vareniclina exhibe un metabolismo mínimo y el 92% se excreta intacta en la orina. La eliminación renal de la vareniclina se realiza principalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa, posiblemente a través del transportador de cationes orgánicos OCT2. Farmacocinética en poblaciones especiales: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la vareniclina en función de la edad, la raza, el sexo, la condición de fumador o el uso de medicamentos concomitantes, tal como se ha demostrado en estudios farmacocinéticos específicos y en estudios farmacocinéticos poblacionales. Insuficiencia renal: La farmacocinética de la vareniclina no se ve afectada en los pacientes con deterioro leve de la función renal (clearance de creatinina estimado > 50 ml/min y ≤80 ml/min). En los pacientes con deterioro moderado de la función renal (clearance de creatinina estimado ≥30 ml/min y ≤50 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 1,5 veces en comparación con los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina estimado > 80 ml/min). En los pacientes con deterioro grave de la función renal (clearance de creatinina estimado < 30 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 2,1 veces. En los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a una sesión de tres horas de hemodiálisis tres días a la semana, la exposición a la vareniclina aumentó 2,7 veces después de la administración de 0,5 mg una vez al día durante 12 días. La Cmáx y el AUC plasmáticos de la vareniclina en este contexto fueron similares a los de los pacientes sanos que recibieron alrededor de 1 mg dos veces al día. Se recomienda tener precaución cuando se administre CHAMPIX a pacientes con deterioro de la función renal (ver Dosificación). Además, en los pacientes con ERT, la vareniclina se eliminó eficazmente mediante la hemodiálisis (ver Sobredosificación). Pacientes geriátricos: Un estudio farmacocinético en el cual se combinaron dosis únicas y múltiples demostró que la farmacocinética de 1 mg de vareniclina administrada una vez o dos veces al día a 16 voluntarios sanos, fumadores, de edad avanzada (65 a 75 años), de ambos sexos, durante 7 días consecutivos fue similar a la que se observó en voluntarios más jóvenes. Pacientes pediátricos: Debido a que no se han establecido la seguridad ni la eficacia de CHAMPIX en pacientes pediátricos, no se recomienda el uso de CHAMPIX en pacientes menores de 18 años. Se ha investigado la farmacocinética de dosis únicas y múltiples de vareniclina en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad (inclusive) y fue aproximadamente proporcional a la dosis dentro del rango estudiado de 0,5 mg a 2 mg diarios. La exposición sistémica en estado estacionario en pacientes adolescentes con un peso corporal > 55 kg, según lo evaluado por el AUC (0-24), fue comparable a la observada para las mismas dosis en la población adulta. Cuando se administró 0,5 mg dos veces al día, la exposición diaria en estado estacionario de vareniclina fue, en promedio, mayor (por aproximadamente el 40%) en pacientes adolescentes con un peso corporal ≤55 kg en comparación con la observada en la población adulta. Insuficiencia hepática: Debido a que la vareniclina no presenta un metabolismo hepático significativo, su farmacocinética no debería verse afectada en los pacientes con insuficiencia hepática. Estudios Clínicos: La eficacia de CHAMPIX en la cesación tabáquica se demostró en seis estudios clínicos en los cuales se trató con CHAMPIX a 3.659 fumadores crónicos de cigarrillos (≥10 cigarrillos por día). En todos los estudios clínicos, la abstinencia del fumar se determinó mediante lo informado por los pacientes y se verificó mediante la medición del monóxido de carbono exhalado (CO ≤10 ppm) en visitas semanales. Con excepción del estudio de fase 2 inicial (Estudio 1) y el estudio de mantenimiento de la abstinencia (Estudio 6), los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y seguimiento durante 40 semanas después del tratamiento. La mayoría de los participantes de estos estudios fueron de raza blanca (79% - 96%). En todos los estudios se inscribió un número prácticamente igual de hombres y de mujeres. El promedio de edad de los sujetos de estos estudios fue de 43 años. En promedio, los pacientes habían fumado aproximadamente 21 cigarrillos por día durante un promedio de aproximadamente 25 años. Los participantes fijaron una fecha para dejar de fumar (fecha establecida de cesación) y la administración comenzó 1 semana antes de esta fecha. Se llevaron a cabo tres estudios adicionales en pacientes con enfermedad cardiovascular, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y en pacientes a quienes se les indicó seleccionar su fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 de tratamiento. En todos los estudios se les entregó a los participantes un folleto educativo sobre cesación tabáquica y se les brindó una charla de asesoramiento sobre cesación tabáquica de 10 minutos de duración en cada visita semanal de tratamiento, de acuerdo con los lineamientos de la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica [Agency for Healthcare Research and Quality]. Inicio de la abstinencia: Estudio 1: Se trató de un estudio de intervalo de dosis de seis semanas de duración en el cual se comparó a CHAMPIX con un placebo. Este estudio aportó evidencias iniciales de que CHAMPIX, en una dosis total de 1 mg por día o 2 mg por día, era eficaz como ayuda en la cesación tabáquica. Estudio 2: En este estudio realizado con 627 sujetos, se compararon dosis de 1 mg diario y 2 mg diarios de CHAMPIX con un placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas (incluida una semana de titulación de la dosis) y se les realizó un seguimiento de 40 semanas después del tratamiento. CHAMPIX se administró en dos dosis divididas. Cada dosis de CHAMPIX se administró en dos regímenes diferentes, con o sin titulación inicial de la dosis, para explorar el efecto de los diferentes regímenes posológicos sobre la tolerabilidad. En los grupos de dosis titulada, ésta se incrementó a lo largo de una semana, y la dosis completa se alcanzó al comenzar la segunda semana de tratamiento. Para los análisis de la eficacia se combinaron los grupos con dosis titulada y sin titular. El 45% de los sujetos tratados con CHAMPIX 1 mg por día (0,5 mg 2 veces al día) y el 51% de los sujetos tratados con 2 mg al día (1 mg 2 veces al día) se mantuvo en abstinencia continua, confirmada mediante el nivel de CO; durante las semanas 9 a 12, en comparación con 12 sujetos del grupo tratado con el placebo (Figura 1). Además, el 31% del grupo tratado con 1 mg diario y el 31% del grupo tratado con 2 mg diarios mantuvieron una abstinencia continua desde una semana a partir de la FEC hasta el fin del tratamiento, en comparación con el 8% del grupo tratado con placebo. Estudio 3: Este estudio de dosis flexible en el cual participaron 312 pacientes analizó el efecto de una estrategia de dosis titulada por el paciente, tanto para CHAMPIX como para el placebo. Después de una semana inicial de titulación a una dosis de 0,5 mg dos veces al día, los participantes podían ajustar la dosis con la frecuencia que desearan, entre un mínimo de 0,5 mg por día y un máximo de 1 mg 2 veces al día. El 69% de los pacientes titularon hasta la máxima dosis permitida en algún momento del estudio. En el 44% de los pacientes, la dosis modal escogida fue de 1 mg 2 veces al día; en apenas algo más de la mitad de los participantes del estudio, la dosis modal escogida fue de 1 mg/día o inferior. De los sujetos tratados con CHAMPIX, el 40% se mantuvo en abstinencia continua confirmada mediante la medición de CO durante las semanas 9 a 12, en comparación con el 12% del grupo tratado con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 9% del grupo tratado con placebo. Estudio 4 y Estudio 5: Estos estudios doble ciego idénticos compararon CHAMPIX 2 mg por día, bupropión de liberación sostenida (SR) 150 mg 2 veces al día. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y seguimiento durante las 40 semanas posteriores al tratamiento. La dosis de 1 mg 2 veces al día de CHAMPIX se alcanzó usando una titulación de 0,5 mg por día durante los 3 primeros días, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 veces al día durante los próximos 4 días. La dosis de bupropión SR 150 mg 2 veces al día se alcanzó usando una titulación de 150 mg diarios durante 3 días. En el Estudio 4 hubo 1022 participantes y en el Estudio 5 hubo 1023 participantes. Se excluyó a los pacientes no aptos para recibir tratamiento con bupropión o a los pacientes que ya habían recibido bupropión. En el Estudio 4, los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa mayor de abstinencia confirmada mediante la medición del CO durante las semanas 9 a 12 (44%) que los pacientes tratados con bupropión SR (30%) o placebo (17%). La tasa de cesación con el bupropión SR también fue superior a la que se obtuvo con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 12% del grupo tratado con placebo y el 23% del grupo tratado con bupropión SR. Del mismo modo, en el Estudio 5, los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa mayor de abstinencia confirmada mediante la medición del CO durante las semanas 9 a 12 (44%) que los pacientes tratados con bupropión SR (30%) o placebo (18%). La tasa de cesación con el bupropión SR también fue superior a la que se obtuvo con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 11% del grupo tratado con placebo y el 21% del grupo tratado con bupropión SR.





Necesidad de fumar: En base a las respuestas al Breve Cuestionario sobre Necesidad de Fumar y el punto Necesidad de fumar de la escala de Supresión Nicotínica de Minnesota, CHAMPIX redujo la necesidad de fumar en comparación con el placebo. Abstinencia a largo plazo: En los estudios 1 a 5 hubo un seguimiento de 40 semanas a partir de la finalización del tratamiento. En cada uno de los estudios, los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron mayor probabilidad de mantener la abstinencia a lo largo del período de seguimiento que los pacientes tratados con el placebo (Figura 2, Tabla 2).




Estudio 6: En este estudio se evaluó el efecto de 12 semanas adicionales de tratamiento con CHAMPIX sobre la probabilidad de abstinencia a largo plazo. Los pacientes de este estudio (n=1.927) fueron tratados en forma abierta con CHAMPIX 1 mg 2 veces al día durante 12 semanas. Los pacientes que habían dejado de fumar en la Semana 12 fueron randomizados a un tratamiento doble ciego con CHAMPIX (1 mg 2 veces al día) o placebo durante 12 semanas más y luego se les realizó un seguimiento durante 28 semanas posteriores al tratamiento. La tasa de abstinencia continua desde la Semana 13 hasta la Semana 24 fue mayor en los pacientes que continuaron el tratamiento con CHAMPIX (70%) que en los sujetos a los que se les comenzó a administrar el placebo (50%). La superioridad sobre el placebo también se mantuvo durante las 28 semanas de seguimiento después del tratamiento (CHAMPIX 54% y placebo 39%). En la siguiente Figura 3, el eje x representa la semana de estudio, permitiendo comparar los grupos en momentos similares después de la suspensión del tratamiento con CHAMPIX. El seguimiento posterior al tratamiento con CHAMPIX comienza en la Semana 13 para el grupo de placebo y en la Semana 25 para el grupo de CHAMPIX. El eje y representa el porcentaje de participantes que mantuvieron la abstinencia durante la última semana de tratamiento con CHAMPIX y continuaron la abstinencia en el momento indicado.


Sujetos con enfermedad cardiovascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica: Se evaluó CHAMPIX en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de sujetos de 35 a 75 años con enfermedad cardiovascular estable documentada (diagnósticos distintos de hipertensión o sumados a esta) que se les había diagnosticado durante más de 2 meses. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=353) o placebo (n=350) durante un tratamiento de 12 semanas y, luego, se realizó un seguimiento de ellos durante 40 semanas después del tratamiento. Los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (el 47%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 14%) y de la semana 9 a la 52 (el 20%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 7%). CHAMPIX se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de sujetos de ≥35 años con EPOC leve o moderada con un volumen espiratorio forzado (VEF)1/una capacidad vital forzada (CVF) posterior al uso del broncodilatador de < 70% y un VEF1 ≥50% del valor normal previsto. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=223) o placebo (n=237) durante un tratamiento de 12 semanas y, luego, se realizó un seguimiento de ellos durante 40 semanas después del tratamiento. Los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (el 41%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 9%) y de la semana 9 a la 52 (el 19%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 6%).


Instrucciones alternativas para establecer una fecha para dejar de fumar: CHAMPIX se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo donde se indicó a los pacientes que seleccionaran una fecha para dejar de fumar entre el Día 8 y el Día 35 de tratamiento. Los sujetos fueron aleatorizados 3:1 para recibir CHAMPIX 1 mg dos veces al día (n=486) o placebo (n=165) durante 12 semanas de tratamiento, y se realizó un seguimiento de ellos durante otras 12 semanas después del tratamiento. Los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa superior de abstinencia confirmada mediante el nivel de CO durante las semanas 9 a 12 (el 54%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (el 19%) y de la semana 9 a la 24 (el 35%) en comparación con los sujetos tratados con placebo (el 13%).
Indicaciones
CHAMPIX está indicado como ayuda en el tratamiento de cesación tabáquica.
Dosificación
Dosis habitual para adultos: Es más probable que los tratamientos de cesación tabáquica tengan éxito en los pacientes motivados para dejar de fumar y que también reciben asesoramiento y apoyo. Se le debe entregar al paciente material educativo y brindarle el asesoramiento necesario para apoyar su decisión de dejar de fumar. El paciente debe fijar una fecha para dejar de fumar. La dosis de CHAMPIX debe comenzar a administrarse una semana antes de esta fecha. De manera alternativa, el paciente que puede comenzar a recibir la dosis de CHAMPIX y, luego, establecer una fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 del tratamiento. CHAMPIX debe tomarse después de la comida y con vaso lleno de agua. La dosis recomendada de CHAMPIX es 1 mg dos veces al día, después de 1 semana de titulación, según se indica a continuación:


A los pacientes que no pueden tolerar los efectos adversos de CHAMPIX se les pueden reducir estas dosis en forma temporaria o permanente. El tratamiento con CHAMPIX dura 12 semanas. A los pacientes que hayan logrado dejar de fumar al término de las 12 semanas, se recomienda administrarles otro ciclo de 12 semanas de duración de tratamiento con CHAMPIX para aumentar aún más la probabilidad de abstinencia a largo plazo. Se debe alentar a los pacientes que no logren dejar de fumar durante las 12 semanas de tratamiento inicial, o los que tengan una recaída después del tratamiento, a hacer otro intento una vez que se haya identificado y abordado los factores que contribuyeron al fracaso del intento. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal. En los pacientes con deterioro grave de la función renal, la dosis inicial recomendada de CHAMPIX es 0,5 mg una vez al día. Luego se puede titular la dosis hasta un máximo de 0,5 mg dos veces al día. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, se puede administrar una dosis máxima de 0,5 mg una vez al día si es bien tolerada (ver Farmacología, Farmacocinética, Farmacocinética en poblaciones especiales, Insuficiencia renal). Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deterioro de la función hepática. Como los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al escoger la dosis y puede ser útil monitorear la función renal (ver Advertencias, Uso geriátrico). Uso pediátrico: Debido a que no se han establecido la seguridad ni la eficacia de CHAMPIX en pacientes pediátricos, no se recomienda el uso de CHAMPIX en pacientes menores de 18 años.
Contraindicaciones
CHAMPIX está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la vareniclina o a alguno de los excipientes del producto.
Reacciones adversas
Durante el desarrollo previo a la comercialización de CHAMPIX, más de 4.500 sujetos estuvieron expuestos a CHAMPIX y más de 450 recibieron tratamiento durante al menos 24 semanas y aproximadamente 100, recibieron tratamiento durante un año. La mayoría de los participantes de los estudios fueron tratados durante 12 semanas o menos. En los estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, la tasa de abandono del tratamiento a causa de eventos adversos en los pacientes tratados con 1 mg dos veces al día fue del 12% con CHAMPIX y del 10% con el placebo en los estudios de tres meses de tratamiento. En este grupo, las tasas de abandono a causa de los eventos adversos más comunes entre los pacientes tratados con CHAMPIX fueron las siguientes: náuseas (3% y 0,5% con el placebo), cefalea (0,6% y 0,9% con el placebo), insomnio (1,2% y 1,1% con el placebo) y alteraciones del sueño (0,3% y 0,2% con el placebo). Los eventos adversos se categorizaron de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias [Medical Dictionary for Regulatory Activities], (MedDRA, versión 7.1.): Los eventos adversos más comunes asociados con CHAMPIX ( > 5% y el doble de la tasa observada en los pacientes tratados con placebo) fueron náuseas, alteraciones del sueño, estreñimiento, flatulencia y vómitos. La cesación tabáquica, con o sin tratamiento, está asociada a síntomas de supresión nicotínica. El evento adverso más común asociado con el tratamiento con CHAMPIX son las náuseas. En los pacientes tratados con la máxima dosis recomendada de 1 mg 2 veces al día después de la titulación inicial de la dosis, la incidencia de náuseas fue del 30% en comparación con el 10% en los pacientes tratados con régimen comparable con placebo. En los pacientes tratados con un régimen de CHAMPIX de 0,5 mg 2 veces al día después de la titulación inicial de la dosis, la incidencia fue del 16% en comparación con el 11% en los pacientes tratados con placebo. En general se describió a las náuseas como leves o moderadas y habitualmente transitorias; no obstante, en algunos participantes fueron persistentes durante todo el período de tratamiento. En la Tabla 6 se observan los eventos adversos observados con CHAMPIX y el placebo en los estudios de dosis fijas de 12 semanas de duración con titulación durante la primera semana [Estudios 2 (sólo el grupo con titulación), 4 y 5]. Están enunciados aquellos grupos terminológicos de mayor nivel del MedDRA informados con un frecuencia ≥ 5% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg dos veces por día, y presente más comúnmente que en el grupo placebo, junto con los "términos preferidos" (TP) informados en ≥ al 1 % de los pacientes tratados con CHAMPIX (y al menos con una frecuencia 0,5% superior al placebo). Los términos preferidos muy relacionados, tales como "insomnio", "insomnio inicial", "insomnio medio", "despertar muy temprano" fueron agrupados, pero los pacientes que informaron dos o más eventos agrupados sólo se cuentan una vez.


El patrón general y la frecuencia de eventos adversos durante los estudios a largo plazo fueron muy similares a los descritos en la Tabla 6, si bien varios de los eventos más comunes fueron informados por una mayor proporción de pacientes. Por ejemplo, el 40% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg 2 veces al día en un estudio de un año informó náuseas, en comparación con el 8% de los pacientes tratados con placebo. A continuación se observa una lista de los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por los pacientes tratados con CHAMPIX durante todos los estudios clínicos. La lista no incluye aquellos eventos ya enumerados en las tablas anteriores o en el presente rótulo, los eventos cuya relación causal con el fármaco fue remota, aquellos eventos que por ser demasiado generales no fueron informativos y los eventos informados sólo una vez y que no tuvieron una probabilidad sustancial de poner en riesgo agudo la vida del paciente. Trastornos hematológicos y del sistema linfático: Poco frecuentes: anemia, linfadenopatía. Raros: leucocitosis, trombocitopenia, esplenomegalia. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: angina de pecho, arritmia, bradicardia, extrasístoles ventriculares, infarto de miocardio, palpitaciones, taquicardia. Raros: fibrilación auricular, aleteo cardíaco, arteriopatía coronaria, cardiopatía pulmonar, síndrome coronario agudo. Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: acúfenos, vértigo. Raros: sordera, enfermedad de Ménière. Trastornos endócrinos: Poco frecuentes: trastornos tiroideos. Trastornos oculares: Poco frecuentes: conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular, visión borrosa, alteraciones visuales, dolor ocular. Raros: ambliopía nocturna adquirida, ceguera transitoria, catarata subcapsular, trastornos vasculares oculares, fotofobia, moscas volantes. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: diarrea, gingivitis. Poco frecuentes: disfagia, enterocolitis, eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, úlceras orales, esofagitis. Raros: úlcera gástrica, obstrucción intestinal, pancreatitis aguda. Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración: Frecuentes: dolor de pecho, síndrome pseudogripal, edema, sed. Poco frecuentes: malestar de pecho, escalofríos, pirexia. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: trastornos de la vesícula biliar. Trastornos del sistema inmune: Poco frecuentes: hipersensibilidad. Raros: hipersensibilidad al fármaco. Investigaciones: Frecuentes: anomalías en el hepatograma, aumento de peso. Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de las enzimas musculares, anomalías en los análisis de orina. Trastornos metabólicos y nutricionales: Poco frecuentes: diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipopotasemia. Raros: hiperpotasemia, hipoglucemia. Trastornos del músculo esquelético y del tejido conectivo: Frecuentes: artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor del músculo esquelético, mialgia. Poco frecuentes: artritis, osteoporosis. Raros: miositis. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: alteraciones de la atención, mareo, alteraciones sensoriales. Poco frecuentes: amnesia, migraña, parosmia, hiperactividad motora, síndrome de piernas inquietas, síncope, temblor. Raros: alteraciones del equilibrio, accidente cerebrovascular, convulsión, disartria, parálisis facial, deterioro mental, esclerosis múltiple, nistagmo, deterioro de las habilidades psicomotoras, ataque isquémico transitorio, defecto del campo visual. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: ansiedad, depresión, trastornos emocionales, irritabilidad, inquietud. Poco frecuentes: agresión, agitación, desorientación, disociación, reducción de la libido, cambios de humor, anomalías del pensamiento. Raros: bradifrenia, euforia, alucinaciones, trastornos psicóticos, ideación suicida. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: poliuria. Poco frecuentes: nefrolitiasis, nocturia, anomalías urinarias, síndrome uretral. Raros: insuficiencia renal aguda, retención urinaria. Trastornos del aparato reproductor y mamarios: Frecuentes: Trastornos menstruales. Poco frecuentes: disfunción eréctil. Raros: disfunción sexual. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: epistaxis, trastornos respiratorios. Poco frecuentes: asma. Raros: Pleuresía, embolia pulmonar. Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: Frecuentes: hiperhidrosis. Poco frecuentes: Acné, dermatitis, sequedad de piel, eczema, eritema, psoriasis, urticaria. Raros: reacción de fotosensibilidad. Trastornos vasculares: Frecuentes: sofocos, hipertensión. Poco frecuentes: hipotensión, isquemia periférica, trombosis. CHAMPIX también se estudió en ensayos postcomercialización, incluido (1) un ensayo realizado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), (2) un ensayo realizado en pacientes con un buen estado de salud general (similar a los que participan en los estudios previos a la comercialización) en el que se les permitió seleccionar una fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 de tratamiento ("ensayo con la instrucción de una fecha alternativa para dejar de fumar"), (3) un ensayo llevado a cabo en pacientes con enfermedad cardiovascular estable y (4) un ensayo llevado a cabo en pacientes con esquizofrenia estable o trastornos esquizoafectivos. Los eventos adversos en el ensayo de pacientes con EPOC y en el ensayo con la instrucción de una fecha alternativa para dejar de fumar fueron similares en términos cuantitativos y cualitativos a los que se observaron en estudios previos a la comercialización. En el ensayo de pacientes con enfermedad cardiovascular estable, se informaron más tipos y una cantidad superior de eventos cardiovasculares en comparación con los estudios previos a la comercialización. Los eventos cardiovasculares emergentes del tratamiento (durante el tratamiento o 30 días después del tratamiento) informados con una frecuencia ≥1% en cada grupo de tratamiento en este estudio fueron angina de pecho (del 3,7% y del 2,0% para vareniclina y placebo, respectivamente), dolor de pecho (del 2,5% en comparación con el 2,3%), edema periférico (del 2,0% en comparación con el 1,1%), hipertensión (del 1,4% en comparación con el 2.6%) y palpitaciones (del 0,6 % en comparación con el 1,1%). Las muertes y los eventos cardiovasculares serios que se produjeron durante las 52 semanas del estudio (emergentes del tratamiento y no emergentes del tratamiento) fueron adjudicados por un comité independiente en condición ciega. Los siguientes eventos emergentes del tratamiento adjudicados se produjeron con una frecuencia ≥ 1% en cada uno de los grupos de tratamiento: infarto de miocardio no mortal (del 1,1% en comparación con el 0,3% para vareniclina y placebo, respectivamente) y hospitalización por angina de pecho (del 0,6% en comparación con el 1,1%). Durante el seguimiento sin tratamiento de 52 semanas, los eventos adjudicados incluyeron necesidad de revascularización coronaria (del 2,0% en comparación con el 0,6%), hospitalización por angina de pecho (del 1,7% en comparación con el 1,1%), nuevo diagnóstico de enfermedad vascular periférica (PVD) u hospitalización por un procedimiento para la PVD (del 1,4% en comparación con el 0,6%). Algunos de los pacientes que requirieron revascularización coronaria fueron sometidos al procedimiento como parte del tratamiento del infarto de miocardio no mortal y la hospitalización por angina. Se produjo muerte cardiovascular en el 0,3% de los pacientes del grupo de vareniclina y en el 0,6% de los pacientes en el grupo de placebo durante el transcurso del estudio de 52 semanas. En el ensayo de pacientes con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo, 128 fumadores con medicación antipsicótica se asignaron de manera aleatoria 2:1 a vareniclina (1 mg dos veces al día), o a placebo por 12 semanas, con 12 semanas de seguimiento sin medicamento. Los eventos adversos más comunes en pacientes que tomaron vareniclina fueron náuseas (24% vs. 14,0% con placebo), cefalea (11% vs. 19% con placebo) y vómitos (11% vs. 9% con placebo). Entre los eventos adversos neuropsiquiátricos reportados, el insomnio fue el único evento que ocurrió en cualquiera de los grupos de tratamiento en ≥ 5% de los sujetos, a una tasa más alta en el grupo de vareniclina que en el grupo de placebo (10% vs. 5%). Estos eventos adversos comunes y neuropsiquiátricos ocurrieron durante el tratamiento, o dentro de los 30 días siguientes a la última dosis del medicamento del estudio. No hubo un empeoramiento consistente de la esquizofrenia en ninguno de los grupos de tratamiento según lo que se midió mediante la Escala de Síndromes Positivo y Negativo. No hubo cambios generales en signos extrapiramidales según lo que se midió mediante la Escala de Calificación Simpson-Angus. La Escala de Calificación de Gravedad de Suicidio de Columbia se administró en la línea de referencia y en las visitas clínicas durante las fases de tratamiento y de seguimiento sin tratamiento. Más de la mitad de los pacientes tenía antecedentes de comportamiento suicida y/o ideas suicidas (62% con vareniclina vs. 51% con placebo), pero en la línea de referencia ningún paciente en el grupo vareniclina reportó comportamiento suicida y/o ideas suicidas, vs. un paciente en el grupo placebo (2%). El comportamiento suicida y/o las ideas suicidas se informaron en el 11% de los pacientes tratados con vareniclina y en el 9% de los pacientes tratados con placebo durante la fase de tratamiento. Durante la fase posterior al tratamiento, se informó de comportamiento y/o ideas suicidas en el 11% de los pacientes en el grupo de vareniclina y en el 5% de los pacientes en el grupo de placebo. Muchos de los pacientes que informaron comportamiento e ideas suicidas en la fase de seguimiento no habían informado dichas experiencias en la fase de tratamiento. Sin embargo, no surgieron nuevas ideas o comportamientos suicidas en ninguno de los grupos de tratamiento poco después (dentro de una semana) de la discontinuación del tratamiento (fenómeno observado en los reportes post- comercialización). No hubo suicidios completados. Hubo un intento de suicidio en un paciente tratado con vareniclina. Los limitados datos disponibles a partir de este único estudio de cesación tabáquica no son suficientes para sacar conclusiones. Experiencia Post-comercialización: Los siguientes eventos adversos han sido informados durante la comercialización de CHAMPIX. Dado que estos eventos son reportados voluntariamente por una población cuyo tamaño es incierto, no es posible estimar con certeza su frecuencia, ni establecer su relación causal con la exposición a la droga. Se han informado casos de depresión, manía, psicosis, alucinaciones, paranoia, delirio, ideación homicida, agresión, hostilidad, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y suicidio en pacientes que intentaron dejar de fumar mientras tomaban CHAMPIX (ver Advertencias). La cesación tabáquica, con o sin tratamiento, está asociada a síntomas de abstinencia nicotínica y a la exacerbación de enfermedades psiquiátricas subyacentes. No todos estos pacientes tenían antecedentes de enfermedades psiquiátricas preexistentes y no todos los pacientes habían dejado de fumar. No se conoce el rol de CHAMPIX en estos casos (ver Advertencias). Se informaron casos de reacciones de hipersensibilidad, incluso angioedema (ver Advertencias). También se informaron casos de reacciones cutáneas serias, entre ellas síndrome de Stevens- Johnson y eritema multiforme en los pacientes tratados con CHAMPIX (ver Advertencias). Se informaron casos de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV), que incluyeron eventos isquémicos y hemorrágicos en pacientes bajo tratamiento con CHAMPIX. En la mayoría de los casos informados, los pacientes tenían enfermedad cardiovascular preexistente y/u otro factor de riesgo. A pesar de que el hecho de fumar es un factor de riesgo para sufrir IM y ACV, no es posible descartar el rol contributivo de la vareniclina, en base a la relación temporal entre el uso del medicamento y los eventos. Abuso y dependencia de drogas: Sustancias controladas: La vareniclina no es una sustancia controlada. Seres humanos: Menos de 1 de cada 1.000 pacientes informaron euforia en los estudios clínicos de CHAMPIX. Con las dosis más altas (superiores a 2 mg), CHAMPIX dio origen a reportes gastrointestinales más frecuentes, tales como náuseas y vómitos. No existen evidencias de aumento de la dosis para mantener los efectos terapéuticos en los estudios clínicos, lo cual sugiere que no se desarrolla tolerancia. La suspensión abrupta del tratamiento con CHAMPIX estuvo asociada con un aumento de la irritabilidad y de los trastornos del sueño en el 3% de los pacientes como máximo. Esto sugiere que, en algunos pacientes, la vareniclina puede producir una leve dependencia física que no está asociada a la adicción. En un estudio de labilidad del abuso en seres humanos realizado en un laboratorio, una única dosis oral de 1 mg de vareniclina no produjo ninguna respuesta subjetiva positiva ni negativa en los fumadores. En los no fumadores, 1 mg de vareniclina produjo un aumento de algunos efectos subjetivos positivos, pero estuvieron acompañados de un aumento de los efectos adversos negativos, particularmente de náuseas. Una única dosis oral de 3 mg de vareniclina produjo uniformemente respuestas subjetivas desagradables tanto en fumadores como en no fumadores. Animales: Los estudios realizados en roedores demostraron que la vareniclina produce respuestas conductuales similares a las que produce la nicotina. En ratas entrenadas para distinguir la nicotina de la solución salina, la vareniclina produjo una generalización al abandono de la nicotina. En estudios de autoadministración, el grado en el que la vareniclina sustituye a la nicotina depende del requerimiento de la tarea. Las ratas entrenadas para autoadministrarse nicotina en condiciones fáciles continuaron autoadministrándose vareniclina en un grado comparable al de la nicotina. Sin embargo, para las tareas más exigentes, las ratas se autoadministraron vareniclina en un grado menor que nicotina. El tratamiento previo con vareniclina también redujo la autoadministración de nicotina.
Advertencias
Síntomas neuropsiquiátricos: Se informaron síntomas neuropsiquiátricos serios en los pacientes tratados con CHAMPIX (ver Precauciones, Información para el paciente y Reacciones adversas). Estos informes obtenidos durante la etapa de comercialización incluyeron cambios en el humor (entre ellos, depresión y manía), psicosis, alucinaciones, paranoia, delirio, ideación homicida, hostilidad, agitación, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y suicidio. Algunos de los casos informados pueden haber sido complicados por los síntomas de abstinencia nicotínica en los pacientes que dejaron de fumar. La depresión puede ser un síntoma de la abstinencia de nicotina. La depresión, que rara vez incluye ideación suicida, se informó en los fumadores que intentaron dejar de fumar sin medicación. Sin embargo, algunos de estos síntomas se observaron en los pacientes que recibían CHAMPIX y que continuaron fumando. La mayoría de los síntomas informados fueron durante el tratamiento con CHAMPIX, pero algunos ocurrieron después de la discontinuación del tratamiento con CHAMPIX. Estos eventos se produjeron en pacientes con y sin enfermedad psiquiátrica preexistente; algunos pacientes tuvieron empeoramiento de sus enfermedades psiquiátricas. Se debe observar a todos los pacientes tratados con CHAMPIX para detectar síntomas neuropsiquiátricos o empeoramiento de la enfermedad psiquiátrica preexistente, incluidos cambios en el comportamiento, hostilidad, agitación, depresión y eventos relacionados con el suicidio, entre ellos ideación, comportamiento e intento de suicidio. En los estudios previos a la comercialización de CHAMPIX, no participaron pacientes con enfermedades psiquiátricas serias tales como esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor, por lo que no se establecieron la seguridad ni la eficacia de CHAMPIX en estos pacientes. Hay limitados datos disponibles de un único estudio de cesación tabáquica en pacientes con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo (ver Reacciones adversas). Se debe advertir a los pacientes y a las personas a cargo de su cuidado que, ante la aparición de agitación, depresión, cambios en el comportamiento o pensamiento que no sean típicos del paciente, o si presentaran ideación suicida o comportamiento suicida, se debe interrumpir el tratamiento con CHAMPIX y contactar inmediatamente a su médico. En muchos casos ocurridos durante la etapa de comercialización, se informó la resolución de los síntomas tras la discontinuación de CHAMPIX. Sin embargo, en algunos casos los síntomas persistieron; por lo tanto, se debe realizar un monitoreo constante y se debe brindar tratamiento sintomático hasta que se resuelvan los síntomas. Se deben evaluar los riesgos de CHAMPIX contra los beneficios de su uso. Se ha demostrado que CHAMPIX aumenta la probabilidad de abstinencia de tabaco hasta por un año en comparación con el tratamiento con placebo. Dejar de fumar tiene beneficios inmediatos y sustanciales para la salud. Angioedema y reacciones de hipersensibilidad: Durante la etapa de comercialización se han informado casos de reacciones de hipersensibilidad, entre ellas angioedema, en los pacientes tratados con CHAMPIX (ver Reacciones adversas). Los signos clínicos incluyeron hinchazón de la cara, la boca (lengua, labios y encías), las extremidades y el cuello (garganta y laringe). Hubo informes poco frecuentes de angioedema potencialmente fatal que requirió atención médica de emergencia debido al compromiso respiratorio. Se debe explicar a los pacientes que discontinúen el uso de CHAMPIX y que procuren atención médica de inmediato en caso de sufrir estos síntomas. Reacciones cutáneas serias: Durante la etapa de comercialización se reportaron casos de reacciones cutáneas serias, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme en pacientes tratados con CHAMPIX (ver Reacciones adversas). Dado que estas reacciones cutáneas pueden ser potencialmente fatales, se debe explicar a los pacientes que suspendan el uso de CHAMPIX y que se comuniquen con su médico de inmediato ante la primera aparición de una erupción cutánea con lesiones en la mucosa o de otros signos de hipersensibilidad. Eventos cardiovasculares: En un ensayo clínico controlado por placebo en el cual CHAMPIX se administró a pacientes con enfermedad cardiovascular estable, con aproximadamente 350 pacientes por grupo de tratamiento, la mortalidad general y cardiovascular fue inferior en los pacientes tratados con CHAMPIX, aunque ocurrieron determinados eventos cardiovasculares no mortales con mayor frecuencia en pacientes tratados con CHAMPIX que en pacientes tratados con placebo (ver Recciones adversas). En la tabla 4 más abajo puede verse la incidencia de defunciones y una selección de eventos cardiovasculares graves no mortales que ocurrieron más frecuentemente en el grupo tratado con CHAMPIX, en comparación con el grupo del placebo. Estos eventos fueron adjudicados por un comité independiente que obró a ciegas. Los eventos cardiovasculares graves no mortales que no aparecen en la lista ocurrieron con la misma incidencia o con mayor frecuencia en el grupo del placebo. Los pacientes con más de un evento cardiovascular del mismo tipo han sido contabilizados solo una vez por hilera. Algunos de los pacientes que requerían revascularización coronaria se sometieron al procedimiento como parte del manejo de un infarto de miocardio no mortal y hospitalización por angina.


Se realizó un metaanálisis de 15 ensayos clínicos con tratamientos de ≥ 12 semanas de duración y participación de 7002 pacientes (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), para evaluar sistemáticamente la seguridad cardiovascular de CHAMPIX. Se incluyó en el metaanálisis el estudio en pacientes con enfermedad cardiovascular estable descrito más arriba. En el metaanálisis, hubo tasas más bajas de mortalidad general (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) y mortalidad cardiovascular (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]) en los grupos bajo CHAMPIX, en comparación con los grupos del placebo. El análisis clave de seguridad cardiovascular incluyó la ocurrencia y cronología de un punto final combinado para los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), definido como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. Estos eventos incluidos en el criterio de valoración fueron adjudicados por un comité independiente que obró a ciegas. En general, un pequeño número de MACE ocurrieron en los ensayos incluidos en el metaanálisis, tal como se muestra en la tabla 5. Estos eventos ocurrieron principalmente en pacientes con casos conocidos de enfermedad cardiovascular.


El metaanálisis demostró que la exposición a CHAMPIX resultó en una proporción de riesgos para MACE de 1,95 (IC 95% de 0,79 a 4,82) para pacientes hasta 30 días después del tratamiento, lo cual equivale a un aumento calculado de 6,3 eventos MACE por 1000 pacientes-año de exposición. El metaanálisis demostró tasas más altas en los puntos finales cardiovasculares para los pacientes bajo tratamiento con CHAMPIX, en comparación con los pacientes del placebo, a través de diferentes períodos de tiempo y análisis de sensibilidad previamente especificados, incluidos varios grupos de estudio y resultados cardiovasculares. Aunque estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos, sí fueron constantes. El número de eventos fue en general bajo, y por esto es baja la posibilidad de descubrir una diferencia estadísticamente significativa en una señal de esta magnitud. CHAMPIX no se estudió en pacientes con enfermedad cardiovascular inestable ni en pacientes que hubieran tenido eventos cardiovasculares dos meses antes de la selección. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico acerca de la aparición o el empeoramiento de síntomas de enfermedad cardiovascular. Los riesgos de CHAMPIX deben compararse con los beneficios de usarlo en fumadores con enfermedad cardiovascular. El tabaquismo es, en sí, un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado que CHAMPIX aumenta la probabilidad de abstinencia de fumar por hasta un año en comparación con el tratamiento con placebo. Precauciones: Generales: Las náuseas fueron el evento adverso más común asociado con el tratamiento con CHAMPIX. En general se las describió como leves o moderadas y habitualmente transitorias. No obstante, en algunos pacientes persistieron durante varios meses. La incidencia de las náuseas fue dependiente de la dosis. La titulación inicial de la dosis fue beneficiosa para reducir la aparición de las náuseas. Aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg 2 veces al día refirieron náuseas después de una semana inicial de titulación de la dosis. En los pacientes tratados con CHAMPIX 0,5 mg 2 veces al día la incidencia de náuseas fue del 16% después de la titulación inicial. Aproximadamente el 3% de los pacientes tratados con CHAMPIX 1 mg 2 veces al día en los estudios de 12 semanas, abandonaron el tratamiento prematuramente a causa de las náuseas. En los pacientes con náuseas intolerables se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis. Lesión accidental: Durante la etapa de comercialización se informaron accidentes de tránsito, incidentes en el tránsito que lograron evitarse y otras lesiones accidentales en los pacientes tratados con CHAMPIX. En algunos casos, los pacientes informaron somnolencia, mareos, pérdida del conocimiento o dificultad para concentrarse que causaron incapacidad, o preocupación por una posible incapacidad, para conducir o para operar maquinarias. Se debe aconsejar a los pacientes que sean cautelosos al conducir o al operar maquinarias o al participar en otras actividades potencialmente peligrosas hasta que conozcan el modo en que CHAMPIX puede afectarlos. Efectos de la cesación tabáquica: Los cambios fisiológicos que surgen como resultado del dejar de fumar, con o sin tratamiento con CHAMPIX, pueden alterar la farmacocinética o la farmacodinamia de algunos fármacos, para los que puede ser necesario ajustar la dosis (algunos ejemplos incluyen la teofilina, la warfarina y la insulina). Interacciones con otros medicamentos y otras formas de tratamiento: Se realizaron estudios de interacción medicamentosa entre vareniclina y digoxina, warfarina, nicotina transdérmica, bupropión, cimetidina y metformina. No se identificaron interacciones de significación clínica en la farmacocinética de estos medicamentos. Los estudios realizados in vitro demostraron que la vareniclina no inhibe las siguientes enzimas del citocromo P450 (IC50 > 6400 ng/ml): 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5. Del mismo modo, en estudios in vitro realizados con hepatocitos humanos, la vareniclina no indujo las enzimas 1A2 y 3A4 del citocromo P450. Estudios realizados in vitro demostraron que la vareniclina no inhibe las proteínas transportadoras renales humanas con las concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es improbable que la vareniclina afecte a los fármacos que se eliminan por secreción renal (p. ej., metformina, ver más adelante). Los estudios in vitro demostraron que la secreción renal activa de la vareniclina es mediada por el transportador de cationes orgánicos humano, OCT2. La coadministración con inhibidores del OCT2 puede no requerir un ajuste de la dosis de CHAMPIX ya que es de esperar que el aumento de la exposición sistémica a CHAMPIX no sea clínicamente significativo (ver a continuación la interacción con cimetidina). Además, como el metabolismo de la vareniclina representa menos del 10% de su clearance, es improbable que los fármacos que afectan al sistema del citocromo P450 alteren la farmacocinética de CHAMPIX (ver Propiedades Farmacocinéticas) y, por lo tanto, no sería necesario ajustar la dosis de CHAMPIX. Metformina: Cuando se la administró concomitantemente a 30 fumadores, la vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio de la metformina (500 mg 2 veces al día), que es un sustrato del OCT2. La metformina no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la vareniclina. Cimetidina: La coadministración de un inhibidor del OCT2, cimetidina (300 mg 3 veces al día) y vareniclina (una dosis única de 2 mg) a 12 fumadores aumentó la exposición sistémica a la vareniclina en un 29% (IC del 90%: 21,5% 36,9%) debido a una reducción del clearance renal de la vareniclina. Digoxina: La vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio de la digoxina administrada en una dosis diaria de 0,25 mg a 18 fumadores. Warfarina: La vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética de una dosis única de 25 mg de (R, S)-warfarina administrada a 24 fumadores. La vareniclina no afectó el tiempo de protrombina (INR). La cesación tabáquica en sí puede producir alteraciones de la farmacocinética de la warfarina (ver Advertencias). Uso con otros tratamientos para la cesación tabáquica: Bupropión: La vareniclina (1 mg 2 veces al día) no alteró la farmacocinética en estado de equilibrio del bupropión (150 mg 2 veces al día) en 46 fumadores. No se ha establecido la seguridad de la combinación de bupropión y vareniclina. Terapia de reemplazo nicotínico (TRN): Si bien la coadministración de vareniclina (1 mg 2 veces al día) y nicotina transdérmica (21 mg/día) durante un máximo de 21 días no afectó la farmacocinética de la nicotina, la incidencia de náuseas, cefalea, vómitos, mareos, dispepsia y fatiga fue mayor con la combinación que sólo con la TRN. En este estudio, ocho de los veintidós (36%) sujetos tratados con la combinación de varenicllina y TRN abandonaron prematuramente el tratamiento a causa de eventos adversos; la tasa de abandono en el grupo tratado con TRN y placebo fue de 1 de 17 sujetos (6%). No se han estudiado la seguridad y la eficacia de CHAMPIX en combinación con otros tratamientos de cesación tabáquica. Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: Carcinogénesis: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad durante toda la vida en ratones CD-1 y en ratas Sprague-Dawley. No hubo evidencias de efectos carcinogénicos en los ratones a los que se les administró vareniclina mediante una sonda nasogástrica durante 2 años en dosis de hasta 20 mg/kg/día (47 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC). A las ratas se les administró vareniclina (1, 5 y 15 mg/kg/día) mediante una sonda nasogástrica durante 2 años. En las ratas macho (n=65 por sexo por grupo de dosis), las incidencias de hibernoma (tumor de la grasa marrón) aumentó con la dosis intermedia (1 tumor, 5 mg/kg/día, 23 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC) y con la dosis más alta (2 tumores, 15 mg/kg/día, 67 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC). No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación para el ser humano. No se observaron evidencias de carcinogenicidad en las ratas hembra. Mutagénesis: La vareniclina no fue genotóxica, con o sin activación metabólica, en los siguientes ensayos: ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo de CHO/HGPRT en mamíferos y análisis de aberración citogénica in vivo en médula ósea de rata e in vitro en linfocitos humanos. Alteraciones de la fertilidad: No hubo evidencias de alteraciones de la fertilidad en las ratas Sprague-Dawley macho y hembra tratadas con succinato de vareniclina en dosis de hasta 15 mg/kg/día (67 y 36 veces, respectivamente, superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC con una dosis de 1 mg 2 veces al día). Sin embargo, se observó una reducción de la fertilidad en las crías de las ratas preñadas a las que se les administró succinato de vareniclina en una dosis oral de 15 mg/kg/día (36 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC con una dosis de 1 mg 2 veces al día). Esta reducción de la fertilidad en las crías de las ratas hembra tratadas no se observó con una dosis oral de 3 mg/kg/día (9 veces superior a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC con una dosis de 1 mg 2 veces al día). Embarazo: Embarazo categoría C. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En estudios en animales, CHAMPIX provocó disminución en el peso fetal, aumento del reflejo de sobresalto acústico, y disminución de la fertilidad en las crías. CHAMPIX sólo debe administrarse durante el embarazo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo, se administró succinato de vareniclina a ratas y conejos hembra preñadas durante la organogénesis en dosis orales de hasta 15 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Estas exposiciones fueron equivalentes a 36 (en ratas) y 50 (en conejos) veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC con una dosis de 1 mg dos veces al día. Si bien no se produjeron anomalías fetales estructurales en ninguna de las especies, hubo reducciones en los pesos fetales en conejos con la dosis más alta (exposiciones equivalentes a 50 veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC). La reducción en el peso fetal no se produjo a exposiciones en animales equivalentes a 23 veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC. En un estudio de desarrollo pre- y postnatal, las ratas preñadas recibieron hasta 15 mg/kg/día de succinato de vareniclina oral desde la organogénesis hasta la lactancia. Esto dio por resultado exposiciones equivalentes a 36 veces superiores a la exposición diaria máxima recomendada para seres humanos en base al AUC de 1 mg dos veces al día. Se produjeron una disminución en la fertilidad y un aumento del reflejo de sobresalto acústico en las crías. Lactancia: Si bien se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna, los estudios en animales demostraron que la vareniclina puede transferirse a las crías en período de lactancia. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y al potencial de que los lactantes sufran reacciones adversas serias a CHAMPIX, se debe decidir suspender la lactancia o suspender el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Parto: Se desconocen los potenciales efectos de CHAMPIX sobre el trabajo de parto y el parto. Uso pediátrico: Debido a que no se han establecido la seguridad ni la eficacia de CHAMPIX en pacientes pediátricos, no se recomienda el uso de CHAMPIX en pacientes menores de 18 años. Uso geriátrico: Un estudio farmacocinético en el cual se combinaron dosis únicas y múltiples demostró que la farmacocinética de 1 mg de vareniclina administrada una vez o dos veces al día a 16 voluntarios sanos, fumadores, de edad avanzada (65 a 75 años), de ambos sexos, durante 7 días consecutivos fue similar a la que se observó en voluntarios más jóvenes. No se observaron diferencias globales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y los voluntarios más jóvenes y la experiencia clínica no ha identificado diferencias en términos de la respuesta de los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes, aunque no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Se sabe que la vareniclina se excreta sustancialmente por vía renal; el riesgo de desarrollar reacciones tóxicas a este fármaco es mayor en los pacientes con deterioro de la función renal. Como los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al escoger la dosis y puede ser útil monitorear la función renal (ver Dosificación, Poblaciones especiales, Pacientes con insuficiencia renal). No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver Dosificación, Poblaciones especiales). Información para el paciente: Se le debe indicar al paciente que debe establecer una fecha para dejar de fumar y comenzar el tratamiento con CHAMPIX una semana antes de la fecha establecida. De manera alternativa, se le debe indicar al paciente que puede comenzar a recibir la dosis de CHAMPIX y, luego, establecer una fecha para dejar de fumar entre los días 8 y 35 del tratamiento. Se debe alentar al paciente a continuar intentando dejar de fumar aunque tengan algunas recaídas después del día fijado para dejar de fumar. Se le debe indicar al paciente que CHAMPIX debe tomarse después de comer y con un vaso lleno de agua. Se le debe indicar al paciente cómo titular la dosis de CHAMPIX, comenzando con una dosis de 0,5 mg/día. El médico debe explicarle que debe tomar un comprimido de 0,5 mg diariamente durante los tres primeros días y que los cuatro días siguientes deben tomar un comprimido de 0,5 mg a la mañana y un comprimido de 0,5 mg a la noche. Se le debe indicar al paciente que, al cabo de los siete primeros días, se debe aumentar la dosis a un comprimido de un 1 mg a la mañana y un comprimido de 1 mg a la noche. Se le debe entregar al paciente material educativo y brindarle el asesoramiento necesario para apoyar su decisión de dejar de fumar. Se le debe indicar al paciente que las náuseas y el insomnio son efectos colaterales de CHAMPIX y que generalmente son transitorios; sin embargo, se le debe indicar al paciente que si esos síntomas le causan una molestia persistente, deben informarlo al médico para que considere la posibilidad de reducir la dosis. Se debe informar al paciente que puede tener sueños vívidos, inusuales o extraños durante el tratamiento con CHAMPIX. Se debe informar al paciente que dejar de fumar, con o sin CHAMPIX, puede estar asociado con síntomas de abstinencia (entre ellos, depresión o agitación) o con exacerbación de enfermedades psiquiátricas preexistentes. Se debe informar al paciente que algunos pacientes tuvieron cambios en el humor (entre ellos, depresión y manía), psicosis, alucinaciones, paranoia, delirio, ideación homicida, agresión, ansiedad y pánico, así como ideación suicida y suicidio cuando intentaron dejar de fumar mientras recibían CHAMPIX. Si el paciente presenta agitación, hostilidad, depresión o cambios en el comportamiento o pensamiento que no son típicos en él, o si presenta ideación suicida o comportamiento suicida, debe interrumpir el tratamiento con CHAMPIX e informar los síntomas a su médico de inmediato. Se debe fomentar al paciente a que manifieste todo antecedente de enfermedades psiquiátricas antes de comenzar el tratamiento. Se le debe informar al paciente que puede ser necesario ajustar la dosis de algunos medicamentos después de dejar de fumar. Se les debe advertir a las pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia, o que planifiquen quedar embarazadas, acerca de los riesgos de fumar para una madre embarazada y su bebé en desarrollo, los posibles riesgos del uso de CHAMPIX durante el embarazo y la lactancia y los beneficios de la cesación tabáquica con o sin CHAMPIX. Se le debe recomendar a los pacientes que manejen vehículos u operen maquinarias, que lo hagan con precaución hasta que ellos conozcan cómo les afecta el hecho de dejar de fumar con CHAMPIX. Se debe informar a los pacientes que se han informado casos de angioedema, con hinchazón de la cara, la boca (labios, encías, lengua) y el cuello (laringe y faringe) y que puede producir un compromiso respiratorio potencialmente fatal. Se debe explicar a los pacientes que discontinúen el uso de CHAMPIX y que procuren atención médica de inmediato en caso de sufrir estos síntomas. Se le debe informar que algunos pacientes tratados con CHAMPIX reportaron reacciones cutáneas serias, tales como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. Se les debe aconsejar que suspendan el uso de CHAMPIX ante el primer signo de una erupción cutánea con lesiones en la mucosa o alguna reacción

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