Prospecto CELEBREX

Composición
Cada cápsula contiene: Celecoxib 200 mg. Exc.: Lactosa monohidrato 49,80 mg, Lauril sulfato de Sodio 8,10 mg, Polividona K30 6,70 mg, Croscarmelosa sódica 2,70 mg, Estearato de magnesio 2,70 mg.
Farmacología
Código ATC: M01 AH. Acción Farmacológica: Celebrex es una droga antiinflamatoria no esteroide que presenta actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética en modelos animales. Se cree que el mecanismo de acción de Celebrex se debe a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, a concentraciones terapéuticas en seres humanos, Celebrex no inhibe la isoenzima ciclooxigenasa-1 (COX-1). Farmacocinética: Los niveles plasmáticos pico de celecoxib se alcanzan aproximadamente 3 horas después de la administración de una dosis oral. Tanto los niveles plasmáticos pico (Cmáx) como el área bajo la curva (ABC) son someramente proporcionales a la dosis en todo el rango de dosis clínicas de 100-200 mg que se han estudiado. Con dosis múltiples, las condiciones de estado estable se alcanzan como máximo durante o antes del quinto día. En voluntarios adultos sanos, el área bajo la curva (ABC) de celecoxib fue equivalente cuando celecoxib se administró como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula en jugo de manzana. No se observaron alteraciones significativas en la Cmáx, Tmáx o T½ después de la administración del contenido de la cápsula en jugo de manzana. En voluntarios sanos, celecoxib tiene un alto grado de unión a las proteínas (~97%) dentro del rango de dosis clínicas. Los estudios in vitro indican que celecoxib se une principalmente a la albúmina y, en menor grado, a las a1-glicoproteínas ácidas. El volumen de distribución (Vd) aparente en estado estable es de aproximadamente 400 L, lo cual sugiere una amplia distribución a nivel tisular. El metabolismo de celecoxib se realiza principalmente a través del citocromo P450 2C9. Se han identificado en el plasma humano tres metabolitos: un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos son inactivos como inhibidores de la COX-1 o de la COX-2. La actividad del citocromo P450 2C9 es baja en personas con polimorfismos genéticos que reducen la actividad enzimática, como los homocigotos para el polimorfismo CYP2C9*3. En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos con genotipo CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la mediana de Cmáx y AUC0-24 de celecoxib el día 7 fue aproximadamente 4 y 7 veces más alta en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios de dosis única que incluyeron un total de 5 sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC0-24 de la dosis única aumentó casi 3 veces en comparación con los sujetos de metabolismo normal. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es 0,3 - 1,0% entre diferentes grupos étnicos. Celecoxib debe usarse con cuidado en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente mediante CYP2C9 con base en los antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis mínima recomendada. (Ver Dosificación e Interacciones medicamentosas). Celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático con un escaso porcentaje ( < 3%) de la droga sin modificar recuperado en la orina y en las heces. La vida media efectiva es de aproximadamente 11 horas en condiciones de ayuno. El clearance plasmático aparente (CL/F) es de 500 ml/min aproximadamente. Toxicología animal: Se observó un incremento en la incidencia de hallazgos de base de espermatocele con o sin cambios secundarios como hipospermia epididimal así como dilatación mínima a leve de los túbulos seminíferos en la rata joven. Estos hallazgos reproductivos, aunque aparentemente estaban relacionados con el tratamiento, no se incrementaron en cuanto a incidencia ni a severidad con la dosis y pueden indicar una exacerbación de una condición espontánea. No se observaron hallazgos reproductivos similares en estudios de perros jóvenes o adultos o en ratas adultas que recibieron celecoxib. Se desconoce la significancia clínica de esta observación. Estudios clinicos; Osteoartritis (OA): Celebrex ha demostrado reducir el dolor articular de manera significativa en comparación con el placebo. Se evaluó el uso de Celebrex para el tratamiento de los signos y síntomas de la OA de rodilla y cadera en alrededor de 4.200 pacientes en ensayos clínicos controlados contra placebo y con control activo de hasta 12 semanas de duración. En los pacientes con OA, el tratamiento con Celebrex 100 mg dos veces al día o 200 mg en una toma diaria ayudó a mejorar el índice WOMAC (Universidades de Western Ontario y McMaster) de la osteoartritis, el cual es un conjunto de mediciones del dolor, la rigidez y la funcionalidad de la OA. En tres estudios de 12 semanas de duración realizados sobre el dolor que acompaña a la OA, Celebrex a dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg 2 veces al día ayudó a obtener una significativa reducción del dolor dentro de las 24-48 horas de haber iniciado el tratamiento. A dosis de 100 mg dos veces al día o de 200 mg dos veces al día, Celebrex demostró ser similar a naproxeno 500 mg dos veces al día. Dosis de 200 mg dos veces al día no aportaron mayores beneficios que los que se observaron con dosis de 100 mg dos veces al día. Una dosis diaria total de 200 mg ha demostrado ser igualmente efectiva, ya sea administrada en forma de dos dosis diarias de 100 mg o de una única dosis diaria de 200 mg. Artritis reumatoidea (AR): Celebrex ha demostrado producir una reducción significativa de la hiperestesia/dolor e hinchazón articular respecto del placebo. Se evaluó el uso de Celebrex para el tratamiento de los signos y síntomas de la AR en alrededor de 2.100 pacientes en ensayos clínicos controlados contra placebo y con control activo de hasta 24 semanas de duración. En estos estudios, Celebrex ha demostrado ser superior que el placebo según el Indice de Respuestas ACR20, un conjunto de medidas clínicas, de laboratorio y funcionales de la AR. Celebrex, a dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día, tuvo una efectividad similar y ambas dosis fueron comparables a naproxeno 500 mg dos veces al día. Si bien Celebrex a dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día resultó tener una efectividad similar, algunos pacientes refirieron un mayor beneficio con la dosis de 200 mg dos veces al día. Dosis de 400 mg dos veces al día no brindaron un beneficio mayor que el que se obtuvo con dosis de 100-200 mg dos veces al día. Analgesia, incluyendo dismenorrea primaria: En modelos de dolor agudo postcirugía dentaria, ortopédica y dismenorrea primaria, Celebrex, alivió el dolor calificado por los pacientes como moderado a severo. Dosis únicas de Celebrex, brindaron alivio del dolor dentro de los 60 minutos. Estudios especiales: Gastrointestinales: Se realizaron evaluaciones endoscópicas programadas del tracto GI alto en más de 4.500 pacientes con artritis que participaron de cinco ensayos controlados y randomizados de 12-24 semanas de duración en los cuales se utilizaron comparadores activos; dos de estos estudios también incluyeron control contra placebo. Se dispone de datos sobre úlcera endoscópica a las 12 semanas en aproximadamente 1.400 pacientes y de datos sobre úlcera endoscópica a las 24 semanas en alrededor de 184 pacientes que tomaron Celebrex a dosis entre 50-400 mg dos veces al día. En los tres estudios que incluyeron el uso de naproxeno 500 mg dos veces al día y en el estudio que incluyó ibuprofeno 800 mg tres veces al día, Celebrex estuvo asociado a una incidencia estadísticamente menor de úlceras detectadas por endoscopía a lo largo de la duración del estudio. En dos estudios se compararon Celebrex con diclofenac 75 mg dos veces al día; uno de los estudios reveló una mayor incidencia estadísticamente significativa de úlceras endoscópicas en el grupo de diclofenac al término del estudio (6 meses de tratamiento) y otro de los estudios no reveló diferencias estadísticamente significativas entre los índices de incidencia de úlcera endoscópica acumulativa en los grupos de diclofenac y de Celebrex al cabo de 1, 2 y 3 meses de tratamiento. No hubo una relación consistente entre la incidencia de úlceras gastroduodenales y la dosis de Celebrex dentro del rango estudiado. Aún no se ha establecido la correlación entre los hallazgos de los estudios endoscópicos y la incidencia relativa de eventos clínicamente serios del tracto GI alto que puede observarse con los diferentes productos. Se ha observado de manera infrecuente hemorragia gastrointestinal alta severa, clínicamente significativa en pacientes que tomaron Celebrex en ensayos controlados y estudios abiertos. Uso con aspirina: Aproximadamente el 11% de los pacientes (440/4.000) incluidos en 4 de los 5 estudios endoscópicos tomaron aspirina (≤ 325 mg/día). En los grupos de Celebrex, el índice de úlcera endoscópica pareció ser mayor en los pacientes que tomaron aspirina que en aquellos que no tomaron aspirina. Sin embargo, este mayor porcentaje de úlceras en estos pacientes que tomaron aspirina fue inferior que los índices de úlcera que se observaron en los grupos de comparador activo, con o sin aspirina. En el estudio clínico "CLASS", de diseño prospectivo, a largo plazo sobre la seguridad del medicamento, realizado en aproximadamente 5.800 pacientes con OA y 2.200 pacientes con AR; en el cual los pacientes recibieron Celebrex 400 mg dos veces al día (es decir 2 a 4 veces la dosis recomendada en OA y AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg tres veces al día o diclofenac 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas habituales); se demostró que la incidencia de úlceras gastrointestinales complicadas en el grupo Celebrex comparado con el grupo ibuprofeno y diclofenac no fue estadísticamente significativa. El tiempo promedio de administración de Celebrex y diclofenac fue de 9 meses y de 6 meses para el ibuprofeno. A los pacientes incluidos en el estudio se les permitió tomar concomitantemente bajas dosis de aspirina (≤ 325 mg/día) como profilaxis cardiovascular. Es de destacar que los pacientes que recibieron Celebrex con bajas dosis de aspirina asociadas, experimentaron una incidencia 4 veces más alta de úlceras complicadas en comparación con aquellos pacientes que no recibieron aspirina. Plaquetas: En los ensayos clínicos, Celebrex a dosis únicas de hasta 800 mg y a dosis múltiples de 600 mg dos veces al día durante 7 días (mayores que las dosis terapéuticas recomendadas) no tuvo efecto sobre la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría. Los comparadores (naproxeno 500 mg dos veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día, diclofenac 75 mg dos veces al día) redujeron de manera significativa la agregación plaquetaria y prolongaron el tiempo de sangría. Seguridad Cardiovascular - Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos: Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos, el estudio APC (Prevención de Adenomas con Celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevención de Pólipos Adenomatosos Espontáneos). En el estudio APC hubo un aumento relacionado con la dosis en el parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto miocárdico o accidente cerebrovascular con celecoxib, en comparación con el placebo durante 3 años de tratamiento. El estudio PreSAP no mostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo para el mismo parámetro de valoración compuesto. En el estudio APC, los índices de riesgo comparados con el placebo con respecto a un parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto miocárdico o accidente cerebrovascular fueron 3,4 (95% IC 1,4 - 8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (95% IC 1,1 - 7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día (los índices acumulativos para este parámetro de valoración compuesto durante 3 años fueron 20/671 sujetos, 3,0%, y 17/685 sujetos, 2,5%, respectivamente, en comparación con 6/679 sujetos, 0,9%, para placebo). Los aumentos para ambos grupos con dosis de celecoxib contra placebo fueron impulsados sobre todo por el infarto miocárdico. En el estudio PreSAP, el índice de riesgo comparado con el placebo para este mismo parámetro de valoración compuesto fue 1,2 (95% IC 0,6 - 2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día (los índices acumulativos para este parámetro de valoración compuesto durante 3 años fueron 21/933 sujetos, 2,3%, comparado con 12/628 sujetos, 1,9%, para placebo). Seguridad Cardiovascular - Estudio a largo plazo de Prevención Antiinflamatoria en la Enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés): Los datos de otro estudio a largo plazo, el estudio ADAPT, no mostraron un riesgo cardiovascular significativamente mayor con celecoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. El riesgo relativo, en comparación con placebo, para un punto final compuesto similar (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio, evento vascular cerebral) fue del 1,14 (IC 95% 0,61 - 2,12) con celecoxib 200 mg dos veces al día.
Indicaciones
Celebrex está indicado: 1) Para el alivio de los signos y síntomas de la osteoartritis. 2) Para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoidea en pacientes adultos. 3) Para el manejo del dolor postoperatorio severo o moderado en cirugía ortopédica. 4) Para el manejo del dolor agudo en pacientes adultos. 5) Para el tratamiento del dolor moderado a severo asociado con dismenorrea primaria. 6) Para el alivio de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante.
Dosificación
Debido a que los riesgos cardiovasculares de celecoxib pueden aumentar con la dosis y duración de exposición, se deberá usar la duración más corta posible de tratamiento y la dosis diaria efectiva más baja. Celebrex (cápsulas) puede administrarse sin tomar en consideración el horario de las comidas. Osteoartritis: La dosis oral recomendada para el alivio de los signos y síntomas de la osteoartritis es de 200 mg diarios, administrados en una única dosis. Si fuera necesario, se puede administrar una dosis de 200 mg dos veces al día. Artritis reumatoidea: La dosis oral recomendada para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoidea es de 100 a 200 mg administrados dos veces al día. Manejo del dolor postoperatorio severo a moderado en cirugía ortopédica: La dosis oral recomendada para el alivio de los cuadros que cursan con dolor postoperatorio severo a moderado en cirugía ortopédica es de 200 mg administrados dos veces al día. Manejo del dolor agudo en pacientes adultos: La dosis recomendada de Celebrex es de 400 mg inicialmente seguido de una dosis adicional de 200 mg si fuera necesaria, en el primer día. En los días subsiguientes la dosis recomendada es de 200 mg administrados dos veces al día. Dismenorrea primaria: La dosis recomendada de Celebrex es de 400 mg inicialmente seguido de una dosis adicional de 200 mg si fuera necesaria, en el primer día. En los días subsiguientes la dosis recomendada es de 200 mg administrados dos veces al día. Espondilitis anquilosante: la dosis recomendada de Celebrex es 200 mg administrados una vez por día. Si no se observaran resultados satisfactorios luego de la sexta semana de tratamiento, se podrá aumentar la dosis a 400 mg diarios (200mg dos veces al día). Si una vez aumentada la dosis no se observaran resultados satisfactorios luego de la sexta semana de tratamiento, se deberían considerar otras opciones de tratamiento. Metabolizadores hepáticos lentos de CYP2C9: Celecoxib debe administrarse con precaución a los pacientes con sospecha o certeza de metabolismo deficiente mediante CYP2C9 con base en antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada. (Ver Interacciones medicamentosas y Farmacología, Farmacocinética). Modo de administración: Para los pacientes con dificultad para deglutir las cápsulas, el contenido de una cápsula de Celebrex puede añadirse a jugo de manzana. Es necesario vaciar con cuidado el contenido completo de la cápsula en una cucharadita de jugo de manzana frío o a temperatura ambiente y debe ingerirse de inmediato con agua. El contenido de la cápsula mezclado con jugo de manzana es estable hasta 6 horas en refrigeración (2-8°C).
Contraindicaciones
Celebrex está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad demostrada al celecoxib o algún componente del producto. Celebrex no debe administrarse a pacientes que hubieran manifestado reacciones de tipo alérgico a las sulfonamidas. Celebrex no debe administrarse a los pacientes que hubieran padecido asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de haber tomado aspirina u otros AINEs. Celebrex no debe administrarse a los pacientes con tríada de aspirina. Este complejo de síntomas se observa típicamente en los pacientes asmáticos que padecen rinitis, con o sin pólipos nasales, o que presentan broncoespasmos severos y potencialmente fatales después de tomar aspirina u otros AINEs. En dicho grupo de pacientes se han informado casos de reacciones anafilácticas severas, aunque raramente fatales, a los AINEs. Celebrex está contraindicado en el tratamiento del dolor después de una cirugía de revascularización (bypass) coronaria (ver Advertencias). Celebrex está contraindicado en pacientes con enfermedad cardíaca establecida y/o enfermedad cerebrovascular. Celebrex está contraindicado en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa.
Reacciones adversas
De los pacientes tratados con Celebrex en los ensayos controlados, aproximadamente 4.250 padecían osteoartritis, aproximadamente 2.100 padecían AR y aproximadamente 1.050 padecían dolores post- quirúrgicos. Más de 8.500 pacientes recibieron una dosis diaria total de Celebrex de 200 mg (100 mg 2 veces al día o 200 mg única toma diaria) o más, incluidos más de 400 pacientes tratados con 800 mg (400 mg 2 veces al día). Aproximadamente 3.900 pacientes recibieron Celebrex a estas dosis durante 6 meses o más; aproximadamente 2.300 de estos pacientes siguieron su tratamiento durante 1 año o más y 124 de estos pacientes lo continuaron durante 2 años o más. Reacciones adversas que se observaron en los ensayos controlados: En la Tabla 1 se describen las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que se observaron en ≥ 2% de los pacientes que recibieron Celebrex en 12 estudios controlados realizados con pacientes con OA y AR en los cuales se incluyó un grupo de placebo y/o un grupo de control positivo.


En los ensayos controlados contra placebo o con control activo, el índice de abandono del tratamiento a causa de las reacciones adversas fue del 7,1% en los pacientes del grupo Celebrex y del 6,1% en el grupo placebo. Entre las razones más comunes para la interrupción del tratamiento a causa de las reacciones adversas en los grupos de tratamiento con Celebrex, se encuentran la dispepsia y el dolor abdominal (mencionados como razones para la interrupción en el 0,8% y el 0,7%, respectivamente, de los pacientes de los grupos de Celebrex). Entre los pacientes que tomaron placebo, hubo un 0,6% de casos de interrupción a causa de dispepsia y un 0,6% de casos debido a dolor abdominal. Las siguientes reacciones adversas se observaron en 0,1-1,9% de los pacientes, independientemente de la causalidad. Celebrex (100-200 mg 2 veces al día o 200 mg única toma diaria): Gastrointestinales: Constipación, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia hiatal, melena, boca seca, estomatitis, trastornos dentales, vómitos. Cardiovasculares: Hipertensión agravada, angina de pecho, enfermedad coronaria, infarto de miocardio. Generales: Alergia agravada, reacción alérgica, astenia, dolor de pecho, quiste no especificado, edema generalizado, edema facial, fatiga, fiebre, acaloramiento, síntomas gripales, dolor, dolor periférico. Patologías asociadas con alteración de los mecanismos de defensa: Herpes simple, herpes zóster, infección bacteriana, infección fúngica, infección del tejido blando, infección viral, moniliasis, moniliasis genital, otitis media. Sistema Nervioso Central y periférico: Calambres en las extremidades, hipertonía, hipoestesia, migraña, neuralgia, neuropatía, parestesia, vértigo. Reproducción femenina: Fibroadenosis mamaria, neoplasma mamario, dolor mamario, dismenorrea, trastornos menstruales, hemorragia vaginal, vaginitis. Reproducción masculina: Trastornos prostáticos. Audición y vestibular: Sordera, audición anormal, dolor de oídos, tinnitus. Frecuencia y ritmo cardíaco: Palpitaciones, taquicardia. Hígado y sistema biliar: Anormalidades en la función hepática, aumento en los niveles de SGOT, aumento en los niveles de SGPT. Metabólicos y nutricionales: Aumento del BUN, aumento de la CPK, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipocalemia, aumento del NPN, aumento de la creatinina, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso. Musculoesqueléticos: Artralgia, artrosis, trastornos óseos, fractura accidental, mialgia, rigidez de cuello, sinovitis, tendinitis. Plaquetas (hemorragia o coagulación): Equimosis, epistaxis, trombocitopenia. Psiquiátricos: Anorexia, ansiedad, aumento del apetito, depresión, nerviosismo, somnolencia. Hematológicos: Anemia. Respiratorios: Bronquitis, broncoespasmo, broncoespasmo agravado, tos, disnea, laringitis, neumonía. Piel y anexos: Alopecía, dermatitis, trastornos en las uñas, reacciones de fotosensibilidad, prurito, rash eritematoso, rash maculopapular, trastornos cutáneos, sequedad cutánea, aumento de la sudoración, urticaria. Trastornos en el sitio de aplicación: Celulitis, dermatitis por contacto, reacción en el sitio de la inyección, nódulo cutáneo. Sentidos especiales: Alteración del gusto. Sistema urinario: Albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, frecuencia de micción, cálculos renales, incontinencia urinaria, infección del tracto urinario. Visión: Visión borrosa, cataratas, conjuntivitis, dolor ocular, glaucoma. Datos de seguridad del estudio "CLASS": Los resultados de este estudio a 9 meses, mostraron que la incidencia de disminución clínicamente significativa de los valores de hemoglobina ( > 2g/dl) fue más baja en pacientes tratados con Celebrex, que en el grupo de pacientes tratados tanto con ibuprofeno como con diclofenac. Esta incidencia se mantuvo independientemente del uso con aspirina. Respecto a los eventos cardiovasculares tromboembólicos, no se registraron diferencias entre los 3 grupos de tratamiento. Las siguientes reacciones adversas adicionales* de la Tabla 2 se reportaron con índices de incidencia mayores que el placebo en estudios a largo plazo sobre prevención de pólipos con duración de hasta 3 años y dosis diarias de 400 mg hasta 800 mg (ver Farmacología; Seguridad cardiovascular - Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos). Las reacciones adversas se listan por clase de sistema orgánico y se ordenan por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), infrecuente (≥ 0,1% y < 1%).


Farmacovigilancia Post-comercialización: A continuación se proporcionan las reacciones identificadas en la experiencia post-comercialización. Aunque éstas se identificaron como reacciones a partir de los informes post-comercialización, se consultaron los datos del estudio para estimar la frecuencia. Al igual que anteriormente, las frecuencias se basan en un grupo de estudios que representan exposición de más de 38.000 pacientes. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), poco frecuente (≥ 0,1% y < 1%), rara (≥ 0,01% y < 0,1%), muy rara ( < 0,01%). Sistema inmune: Muy raro: anafilaxia (reacción anafiláctica). Trastornos psiquiátricos: Raro: alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy raro: hemorragia cerebral, meningitis aséptica, ageusia, anosmia. Trastornos oculares: Poco frecuente: conjuntivitis. Vasculares: Muy raro: vasculitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Raro: embolismo pulmonar. Gastrointestinales: Raro: hemorragia gastrointestinal. Hepato-biliares: Raro: hepatitis; Muy raro: insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática (ver Advertencias -Efectos hepáticos), colestasis, hepatitis colestática, ictericia. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Raro: reacción de fotosensibilidad; Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis tóxica epidérmica, erupción secundaria a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, o síndrome de hipersensibilidad), pustulosis exantémica aguda generalizada (AGEP), dermatitis exfoliativa. Trastornos renales y urinarios: Raro: insuficiencia renal aguda (ver Advertencias - Efectos renales), hiponatremia; Muy raro: nefritis intersticial, síndrome nefrótico, enfermedad de cambios mínimos. Reproducción femenina y trastornos mamarios: Raro: trastornos menstruales; Frecuencia desconocida†: disminución de la fertilidad femenina (ver sección Advertencias - Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad). Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: Poco frecuente: dolor de pecho. † Las mujeres que pretendían quedar embarazadas se excluyeron de todos los estudios, por lo tanto la consulta de la base de datos del estudio para la frecuencia de este evento no era razonable.
Advertencias
Efectos cardiovasculares: Celebrex puede causar un riesgo aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares serios, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, los cuales pueden ser fatales. Este riesgo puede incrementarse con el uso prolongado. Los pacientes con enfermedad cardiovascular o riesgo de enfermedad cardiovascular ven aumentado ese riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso cardiovascular en pacientes tratados con celecoxib, se deberá utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Tanto los médicos como los pacientes deberán estar alerta ante el desarrollo de dichos eventos, aún en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deberán estar informados acerca de los signos y/o síntomas de toxicidad cardiovascular seria y los pasos a tomar si esto ocurre (ver Farmacología). Dos amplios estudios clínicos, controlados, de un AINE inhibidor selectivo de la COX-2, diferente a celecoxib, para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de una cirugía CABG encontraron una incidencia aumentada de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular (ver Contraindicaciones). Celecoxib no es un sustituto del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de enfermedades cardiovasculares trombóticas, debido a la falta de efecto sobre la función plaquetaria. Debido a que celecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, no se deberán discontinuar las terapias antiplaquetarias (como ácido acetilsalicílico). Efectos gastrointestinales (GI) - Riesgo de ulceración, hemorragia y perforación: Las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs), incluido celecoxib, pueden producir eventos gastrointestinales serios, tales como hemorragia, ulceración y perforación del estómago, del intestino delgado o del intestino grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos serios pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas previos, en los pacientes tratados con AINEs. En los tratamientos de mayor duración con AINEs, existe una tendencia de aumento de la probabilidad de desarrollar un evento gastrointestinal grave en algún momento durante el transcurso del mismo. Sin embargo, aún los tratamientos de corto plazo tienen riesgo de desarrollar este tipo de eventos. Otros trastornos menores del tracto gastrointestinal alto, tales como dispepsia, son comunes y pueden producirse en cualquier momento durante el tratamiento con AINEs. Por lo tanto, los médicos y los pacientes deben estar alerta a las ulceraciones y hemorragias, aún cuando no existieran antecedentes de síntomas GI previos. Se ha demostrado que las úlceras, hemorragias y perforaciones del tracto GI alto provocadas por los AINEs se observan en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses y en alrededor del 2-4% de los pacientes tratados durante un año. Los AINEs deben prescribirse con extrema precaución en los pacientes con antecedentes de enfermedades ulcerosas o hemorragia gastrointestinal. La mayoría de los reportes espontáneos de reacciones GI fatales se han registrado en pacientes de edad avanzada o debilitados por lo cual se debe tener especial precaución en el tratamiento de esta población. A fin de minimizar los riesgos de reacciones GI adversas se deberá utilizar la mínima dosis efectiva durante el menor lapso posible. Para los pacientes de alto riesgo se deberá considerar la posibilidad de aplicar tratamientos que no incluyan AINEs. Los estudios han demostrado que los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que utilizan AINEs tienen un riesgo más de diez veces mayor de desarrollar una hemorragia GI que los pacientes que no tienen ninguno de estos factores de riesgo. Además de los antecedentes de úlcera, los estudios farmacoepidemiológicos han identificado otros tratamientos concomitantes y otras condiciones co-mórbidas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia GI, tales como, el tratamiento con corticoesteroides orales, el tratamiento con anticoagulantes, la duración prolongada del tratamiento con AINEs, el tabaquismo, el alcoholismo, la edad avanzada y el mal estado de salud general. Celebrex está contraindicado en pacientes con hemorragio gastrointestinal activa. Estudio clínico "CLASS": La incidencia acumulativa de úlceras complicadas y sintomáticas para pacientes tratados con Celebrex 400 mg dos veces por día, fue diferente para el grupo de pacientes que recibían concomitantemente aspirina como protección cardiovascular (2,19) de aquellos que sólo recibieron Celebrex (0,78). Las diferencias en la incidencia de los mencionados eventos entre el grupo que recibió sólo Celebrex comparado con el grupo Celebrex junto con aspirina puede explicarse a partir del mayor riesgo de eventos gastrointestinales en consumidores de aspirina. Uso con otros AINES: Debe evitarse el uso concomitante de celecoxib y un AINES distinto a la aspirina. Reacciones Anafilácticas: Al igual que con el resto de los AINEs, pueden ocurrir reacciones anafilácticas en pacientes sin exposición previa conocida al Celebrex. En la experiencia post-comercialización, se han reportado muy raramente casos de reacciones anafilácticas y angioedema en pacientes que recibían Celebrex (ver Contraindicaciones). Reacciones Serias de la Piel: Reacciones serias de la piel, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica, han sido muy raramente reportadas en asociación con el uso de celecoxib. Los pacientes parecen estar en mayor riesgo de estos eventos al inicio del curso de la terapia: en la mayoría de los casos el inicio del evento ocurre dentro del primer mes de tratamiento. Celebrex se deberá discontinuar en la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de la mucosa, o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Enfermedad renal avanzada: No se dispone de información sobre el uso de Celebrex por parte de pacientes con enfermedad renal avanzada. Por lo tanto, el tratamiento con Celebrex no está recomendado en estos pacientes. En caso de tener que comenzar el tratamiento con Celebrex se recomienda efectuar un estricto monitoreo de la función renal del paciente (ver Advertencias - Efectos renales). No se requieren ajustes en la dosificación de Celebrex en los pacientes que padecen alteraciones leves o moderadas en la función renal. No se posee en la actualidad información sobre experiencias clínicas realizadas con Celebrex en pacientes con alteraciones severas de la función renal. Efectos hepáticos: Rara vez se han reportado casos de reacciones hepáticas severas, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática (algunos con resultado fatal) con el uso de AINEs, inclusive con Celebrex. En los ensayos clínicos controlados realizados con Celebrex, la incidencia de elevaciones límites de las pruebas de función hepática fue del 6% para Celebrex y del 5% para el placebo y aproximadamente el 0,2% de los pacientes del grupo Celebrex y del 0,3% de los pacientes del grupo placebo tuvieron elevaciones notables en los niveles de SGOT y SGPT. Los pacientes con síntomas y/o signos que sugieran una disfunción hepática o que hubieran tenido alguna anomalía en los resultados del hepatograma deberán ser sometidos a un monitoreo exhaustivo para detectar el desarrollo de una reacción hepática más severa durante el tratamiento con Celebrex. Si se desarrollan signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (por ej.: eosinofilia, rash, etc.) deberá suspenderse la administración de Celebrex. No se requieren ajustes en la dosificación en aquellos pacientes con alteraciones hepáticas leves (Child-Pugh Clase I). Se sugiere administrar la menor dosis recomendada en aquellos pacientes que padezcan artritis o dolor y que presenten alteraciones moderadas de la función hepática (Child-Pugh Clase II). La dosis diaria recomendada de Celebrex en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática deberá ser reducida aproximadamente al 50%. Debido a que no se han realizado estudios en los pacientes que padecen alteraciones hepáticas severas, no se recomienda el uso de Celebrex en los mismos. Efectos renales: Los AINES, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. La administración prolongada de AINEs ha provocado necrosis papilar renal y otras lesiones renales. También se han registrado casos de toxicidad renal en pacientes cuyas prostaglandinas renales cumplen una función de compensación en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes la administración de un antiinflamatorio no esteroide puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal lo cual puede precipitar una manifiesta descompensación renal. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir este tipo de reacciones son aquéllos con disfunción renal, insuficiencia cardíaca, los que toman diuréticos e inhibidores de la ECA y los pacientes de edad avanzada. Estos pacientes deben vigilarse con cuidado cuando reciben tratamiento con celecoxib. Con la suspensión del tratamiento con AINEs el paciente suele recuperar el estado que tenía antes del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados con Celebrex han demostrado efectos renales similares a los que se observaron con el AINE utilizado como comparador. Se deberá tener precaución cuando se comience el tratamiento con Celebrex en pacientes con una deshidratación considerable. Es recomendable rehidratar a los pacientes antes de comenzar el tratamiento con Celebrex. Asimismo, se recomienda tener precaución en los pacientes con enfermedad renal preexistente. Efectos hematológicos: En los ensayos clínicos controlados la incidencia de anemia fue del 0,6% con Celebrex y del 0,4% con placebo. Los pacientes que estén bajo tratamiento a largo plazo con Celebrex deberán realizarse análisis de hemoglobina o hematócrito si exhibieran signos o síntomas de anemia o pérdida sanguínea. Celebrex en general no afecta el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y no parece inhibir la agregación plaquetaria a las dosis indicadas. Retención de líquido y edema: Se ha observado retención de líquido y edema en algunos pacientes tratados con Celebrex. Por lo tanto, Celebrex* deberá utilizarse con precaución en los pacientes con retención de líquido, hipertensión o insuficiencia cardíaca. Los resultados del estudio "CLASS" a 9 meses de seguimiento, demostraron que la incidencia de edema periférico en pacientes tratados con 400 mg de Celebrex dos veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenac 75 mg dos veces al día fueron de 4,5%, 6,9% y 4,7%, respectivamente. Asma preexistente: Los pacientes asmáticos pueden tener asma sensible a la aspirina. El uso de aspirina en los pacientes con asma sensible a la aspirina ha estado asociado con broncoespasmo severo, el cual puede ser fatal. Como se ha informado reactividad cruzada, incluido el broncoespasmo, entre la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides en estos pacientes sensibles a la aspirina, no deberá administrarse Celebrex a los pacientes que padezcan esta forma de sensibilidad a la aspirina y se lo deberá utilizar con precaución en los pacientes con asma preexistente. Hipertensión: Como con todos los AINES, celecoxib puede desencadenar el inicio de hipertensión o el agravamiento de hipertensión preexistente, cualquiera de las cuales contribuye al aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares. Los AINES, incluidos el celecoxib, deben usarse con cuidado en pacientes con hipertensión. La presión sanguínea debe vigilarse de cerca al inicio del tratamiento con celecoxib y durante todo el curso terapéutico. La incidencia de hipertensión arterial en pacientes tratados con Celebrex, ibuprofeno y diclofenac fue de 2,4 %, 4,2% y 2,5%, respectivamente. Inflamación: La actividad farmacológica que posee Celebrex en reducir la inflamación, y posiblemente la fiebre, puede disminuir la utilidad de estos signos diagnósticos, para detectar complicaciones de infecciones de condiciones dolorosas, supuestamente no infecciosas. Análisis de laboratorio: Durante los ensayos clínicos controlados hubo un aumento del nivel del BUN en los pacientes que recibieron celecoxib en comparación con los pacientes del grupo placebo. En estos estudios también se han observado tales anormalidades de laboratorio en los pacientes tratados con los AINEs empleados como comparador. No se ha establecido la significación clínica de estas anormalidades. Interacciones medicamentosas: Generales: El metabolismo de celecoxib está mediado sobre todo por el citocromo P450 (CYP) 2C9 en el hígado. Celecoxib debe usarse con cuidado en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente por CYP2C9 con base en antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9, ya que pueden alcanzar niveles plasmáticos más altos de lo normal por la menor depuración metabólica. Considere el inicio del tratamiento con la mitad de la dosis mínima recomendada. (Ver Dosificación y Farmacología - Farmacocinética). Pueden producirse interacciones de significación cuando se administra celecoxib junto con otras drogas que inhiben el citocromo P450 2C9. Estudios realizados in vitro indican que celecoxib no es un inhibidor del citocromo P450 2C9, 2C19 ó 3A4. Estudios clínicos realizados con celecoxib han permitido identificar interacciones de potencial significación con fluconazol y litio. Fluconazol: La administración concomitante de fluconazol 200 mg diarios provocó un aumento dos veces mayor en la concentración de celecoxib. Este aumento se debe a la inhibición del metabolismo de celecoxib vía el citocromo P450 2C9 por parte del fluconazol. El tratamiento con Celebrex deberá comenzar a la mínima dosis recomendada en aquellos pacientes tratados con fluconazol. Litio: En un estudio realizado en sujetos sanos, la concentración plasmática en estado de equilibrio del litio aumentó aproximadamente un 17% en aquellos sujetos que recibieron litio (450 mg dos veces al día) y Celebrex 200 mg dos veces al día, comparado con los sujetos que recibieron litio solamente. Los pacientes tratados con litio deberán ser sometidos a un estricto control cuando se inicie o se suspenda el tratamiento con Celebrex. Warfarina: La actividad anticoagulante debe ser controlada, particularmente en los primeros días, luego de iniciar o cambiar el tratamiento con Celebrex en aquellos pacientes que reciben warfarina o agentes similares, ya que los mismos poseen un riesgo aumentado de complicaciones por sangrado. La acción de celecoxib sobre el efecto anticoagulante de la warfarina se estudió en un grupo de sujetos sanos que recibieron dosis diarias de warfarina de 2 a 5 mg. En estos sujetos, celecoxib no alteró el efecto anticoagulante de la warfarina determinado por el tiempo de protrombina. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han reportado eventos de sangrado, predominantemente en ancianos, en asociación con aumento en el tiempo de protrombina en los pacientes que recibieron Celebrex concomitantemente con warfarina. Furosemida: La experiencia con antiinflamatorios no esteroides (AINEs) sugiere la posibilidad de que se produzcan interacciones con furosemida (reducción del efecto natriurético) e inhibidores de la ECA (disminución del efecto antihipertensivo). Estas interacciones deberán ser tenidas en cuenta en aquellos pacientes que tomen concomitantemente Celebrex con furosemida y/o inhibidores de la ECA. Inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: La inhibición de las prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o los antagonistas de la angiotensina II. Esta interacción debe considerarse en pacientes que toman celecoxib al mismo tiempo que inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II. Sin embargo, un estudio clínico con lisinopril no mostró interacción farmacodinámica significativa con respecto a la presión sanguínea. En pacientes mayores, con volumen reducido (incluyendo aquellos con terapia diurética), o con función renal comprometida, la co-administración de AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA, puede resultar en deterioro de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Generalmente, luego de la discontinuación de la terapia con AINEs, se recupera el estado previo al tratamiento. Aspirina: Celebrex puede utilizarse con dosis reducidas de aspirina. Sin embargo, la administración concomitante de aspirina y Celebrex puede aumentar los índices de ulceración GI y de otras complicaciones en comparación con el uso de Celebrex solo. Debido a la falta de efectos plaquetarios, Celebrex no es un sustituto de la aspirina para la profilaxis cardiovascular. Otras drogas: Se han estudiado in vivo los efectos de celecoxib sobre la farmacocinética y/o la farmacodinamia de gliburida, ketoconazol, metotrexato, fenitoína y tolbutamida, pero no se han hallado interacciones de importancia clínica. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: Celecoxib no fue carcinogénico o mutagénico y no produjo alteraciones en la fertilidad en las diversas pruebas con animales y de laboratorio realizadas. En función de su mecanismo de acción, la utilización de los AINEs, incluido el celecoxib, puede retrasar o impedir la ruptura del folículo ovárico, lo que se ha relacionado con infertilidad reversible en ciertas mujeres. Debe considerarse la supresión de los AINEs, incluido el celecoxib, en el caso de mujeres con dificultad para concebir o que se encuentren bajo un estudio de infertilidad. Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo categoría C. Celecoxib a dosis orales ≥ 150 mg/kg/día en conejos (aproximadamente 2 veces la exposición humana a 200 mg dos veces al día según el ABC0-24), causó una mayor incidencia de defectos del tabique interventricular, un evento raro; alteraciones fetales, tales como, costillas fusionadas, esternebras fusionadas y esternebras malformadas durante la organogénesis. Se observó un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de hernias diafragmáticas en ratas a dosis orales ≥ 30 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la exposición humana en base al ABC0-24 a 200 mg dos veces al día) durante la organogénesis. No se han realizado estudios con mujeres embarazadas. Celebrex sólo deberá utilizarse durante el embarazo cuando el potencial beneficio justifique los potenciales riesgos para el feto. Efectos no teratogénicos: La inhibición de la síntesis de prostaglandinas podría perjudicar el embarazo. Los datos recabados en estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de aborto espontáneo tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas a inicios del embarazo. En pruebas con animales se ha demostrado que el suministro de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas resulta en un aumento de la pérdida pre y post implantación. Celecoxib produjo pérdidas pre-implantación y post-implantación y una reducción en la sobrevida embrionaria/fetal en las ratas a las que se le administraron dosis orales ≥ 50 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la exposición humana basada en el ABC0-24 a 200 mg dos veces al día). Estas son alteraciones de esperar debido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas y no como resultado de la alteración permanente de la función reproductiva de las hembras como tampoco son de esperar a niveles clínicos de exposición. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de celecoxib sobre el cierre del conducto arterioso en seres humanos. Por lo tanto, deberá evitarse el uso de Celebrex durante el tercer trimestre del embarazo. Trabajo de parto y parto: Celecoxib no demostró demorar el trabajo de parto o el parto a dosis orales totales de hasta 100 mg/kg/día en ratas (aproximadamente 7 veces la exposición humana en base al ABC0-24 a 200 mg dos veces al día). Se desconocen los efectos de Celebrex sobre el trabajo de parto y sobre el parto en las mujeres embarazadas. Lactancia: Celecoxib se excreta en la leche de ratas en período de lactancia a concentraciones similares a las plasmáticas. La administración de celecoxib a mujeres lactantes ha mostrado una muy baja aparición de celecoxib en la leche materna. Debido las potenciales reacciones adversas severas que esto podría producir en los lactantes, deberá adoptarse la decisión de suspender la lactancia o de suspender la droga, tomando en cuenta la importancia que la droga posea para la madre. Uso pediátrico: No se han evaluado la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Uso geriátrico: Del número total de pacientes que recibieron Celebrex en ensayos clínicos, la edad de más de 3.300 pacientes osciló entre 65 y 74 años, mientras que, aproximadamente 1.300 pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias sustanciales en la efectividad entre este grupo de pacientes y los pacientes más jóvenes. En los estudios clínicos en los cuales se compararon la función renal en base al IFG (índice de filtración glomerular), el BUN (nitrógeno de la urea en sangre) y la creatinina y la función plaquetaria en base al tiempo de sangría y a la agregación plaquetaria, los resultados de los pacientes de edad avanzada no difirieron de los que se obtuvieron en los voluntarios más jóvenes. Sin embargo, tal como ocurre con otros AINEs, incluyendo aquellos que inhiben selectivamente COX-2, ha habido más reportes espontáneos post-comercialización de eventos gastrointestinales fatales e insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada que los que se han informado en pacientes más jóvenes. En general los ajustes de dosis no son necesarios en este tipo de pacientes. Sin embargo, en pacientes ancianos con un peso corporal menor a los 50 kg, es recomendable iniciar el tratamiento con la menor dosis recomendada.
Conservación
Conservar en lugar seco a temperatura ambiente de 25°C (rango permitido 15°C y 30°C).
Sobredosificación
En casos de sobredosis con un AINE, los pacientes deberán ser tratados mediante cuidados sintomáticos y de sostén. No hay antídotos específicos. No se dispone de información sobre la eliminación de celecoxib mediante hemodiálisis pero en base a su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (~97%) es improbable que la diálisis sea de utilidad en los casos de sobredosis. Se pueden indicar emesis y/o carbón activado (60 a 100 g en pacientes adultos, 1 a 2 g/kg en pacientes pediátricos) y/o catarsis osmótica dentro de las 4 horas de ingestión con síntomas o después de una sobredosis importante. La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la hemoperfusión pueden no resultar de utilidad debido al alto grado de unión a las proteínas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Envases que contienen 20 cápsulas.
Revisión
Marzo 2014. LPD: 11/Sep/2013.

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