Prospecto CAPEBINA® 500

Composición
Cada comprimido contiene: Capecitabina 500,000 mg, Celulosa Microcristalina 101 156,250 mg, Povidona K30 22,500 mg, Croscarmelosa 45,000 mg, Dióxido de Silicio Coloidal 7,500 mg, Estearato de Magnesio 7,500 mg, Talco 11,250 mg, Opadry Blanco HPII 85F28751 22,400 mg, Yellow FD&C 6 L.A. 0,100 mg.
Farmacología
La Capecitabina es una Fluoropirimidina Carbamato con actividad antineoplásica. Esta es una prodroga sistémica de administración por vía oral de 5'-desoxi-5 fluorouridina (5'-DFUR) la cual es convertida a 5-fluorouracilo. La Capecitabina es relativamente no citotóxica in vitro. Esta droga es convertida enzimáticamente a 5-fluorouracilo (5-FU) en vivo. Bioactivación: La Capecitabina es absorbida rápidamente en el tracto gastrointestinal. En el Hígado, una 60 kDa carboxiesterasa hidroliza en gran medida al compuesto a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). La Citidina deaminasa, una enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos incluyendo tumores, posteriormente convierte al 5'-DFCR a 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). Mecanismo de acción: Ambas células normal y tumoral metabolizan al 5-FU a 5-fluoro-2-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluorouridina trifosfato (FUTP). Estos metabolitos causan lesión celular por dos mecanismos diferentes. Primero, FdUMP y el folato cofactor, N-metilentetrahidrofolato, obliga al timidilato sintasa (TS) a formar un complejo ternario unido covalentemente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir de uracilo. El timidilato es el precursor necesario de la Timidina trifosfato, la cual es esencial para la síntesis de ADN, tanto que una deficiencia de este compuesto puede inhibir la división celular. Segundo, la enzima transcripcional nuclear puede equivocadamente incorporar FUTP en lugar de uridina trifosfato (UTP) durante la síntesis de ARN. Este error metabólico puede interferir con el procesamiento de ARN y la síntesis proteica. Farmacocinética en tumor colorrectal y tejidos adyacentes sanos: Siguiendo a la administración oral de Capecitabina 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la relación media de la concentración de 5-FU en el tumor colorrectal y tejidos adyacentes fue de 2,9 (fluctúa entre 0,9 y 8,0). Estos valores no fueron evaluados en pacientes con cáncer de mama o comparados con la infusión de 5-FU. Farmacocinética humana: La farmacocinética de la Capecitabina y sus metabolitos fue evaluada en unos 200 pacientes con cáncer en una dosis que fluctuó entre 500 y 3500 mg/m2/día. Sobre esta muestra, la farmacocinética de la Capecitabina y sus metabolitos, fue proporcional a la dosis de 5'-DFCR y no cambió en el tiempo. El aumento en la ABC de 5'-DFUR y 5-FU, sin embargo, la proporción entre el incremento de la dosis y la ABC del 5-FU fue un 34 % superior en el día 14 que en el día 1. La vida media de eliminación de la Capecitabina y el 5-FU fue aproximadamente de 1 hora y 45 min. La variabilidad entre los pacientes en la Cmáx y ABC de la 5-FU fue mayormente de 85 %. Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción: La Capecitabina alcanzó un nivel pico en sangre en aproximadamente 1,5 horas (Tmáx) con niveles pico de 5-FU alcanzados algo después de las 2 horas. La comida reduce la velocidad de ambas y la extensión de la absorción de Capecitabina con un decaimiento en el promedio de la Cmáx y la AUC0-inf de 60 % y 35 % respectivamente. La Cmáx y la AUC0-inf, fue también reducida por comida un 43 % y 21 % respectivamente. La comida retrasa el Tmáx de la Capecitabina y de 5-FU por 1,5 horas. La unión de la Capecitabina y sus metabolitos a proteínas plasmáticas no es menor de 60 % y no es concentración dependiente. La Capecitabina está unida principalmente a la albúmina humana (aproximadamente en un 35 %). La Capecitabina es extensamente metabolizada enzimáticamente a 5-FU. La enzima Dihidropirimidina dehidrogenasa hidrogena a 5-FU, el producto del metabolismo de las Capecitabina, a la mucho menos tóxica 5-fluoro-5,6-dihidro-fluorouracilo (FUH2). La Dihidropirintidinasa rompe la pirimidina produciendo Acido 5-fluoro-ureido-propionico (PUPA). Finalmente, la 3-ureido-propionasa rompe al FUPA a a-fluoro-palanina (FBAL) el cual se elimina por orina. Más del 70 % de la dosis administrada de Capecitabina es recogida en orina como metabolitos, y aproximadamente el 50 % de estos es FBAL. Insuficiencia hepática: La Capecitabina fue evaluada en 13 pacientes con una leve a moderada disfunción hepática debida a una metástasis hepática definida por una medida de compuestos incluyendo bilirrubina, AST/ALT y fosfatasa alcalina, después de una dosis única de Capecitabina de 1255 mg/m2. La ABC0-inf, y la Cmáx de la Capecitabina son incrementadas en un 60 % en pacientes con disfunción hepática comparados con pacientes con función hepática normal (n = 14). El ABC0-inf y la Cmáx de 5-FU no fueron afectadas. Se debe tener cuidado cuando se administra Capecitabina a pacientes con leve a moderada disfunción hepática debido a metástasis hepática. El efecto de la severa disfunción hepática con Capecitabina no es conocido. Insuficiencia renal: No hay estudios formales de la farmacocinética en pacientes con daño renal. Interacción con otras drogas: Anticoagulantes: En cuatro pacientes con cáncer la administración crónica de capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día) con una dosis única de warfarina de 20 mg elevó el promedio de la AUC de la S-warfarina en un 57 % y disminuyó su clearance en un 37 %. El AUC del RIN luego de corregir la línea de base en estos cuatro pacientes se elevó 2.8 veces y el valor promedio máximo observado del RIN se incrementó en un 91 %. Drogas metabolizadas por el Citocromo P 450: estudios enzimáticos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que la Capecitabina y el 5'-DFUR no tuvieron efectos inhibitorios sobre sustratos del Citocromo P450 por la principal isoenzima semejante como 1A2, 2A6, 3A4, 2C9, 2 C19, 2D6 y 2E1, sugiriendo una leve probabilidad de interacción con drogas metabolizadas por el Citocromo P450. Antiácidos: cuando es administrado Hidróxido de Aluminio e Hidróxido de magnesio inmediatamente después de la Capecitabina (1250 mg/m2, n = 12 pacientes con cáncer), AUC y Cmáx fueron incrementadas en un 16 % y 35 %, respectivamente, por la Capecitabina y un 18 % y 22 %, respectivamente, por el 5'-DFCR. No fueron observados efectos sobre otros tres metabolitos principales (5'-DFU.R, 5-FU, FBAL) de Capecitabina.
Indicaciones
Cáncer Colorrectal: CAPEBINA está indicada como un agente único para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon Dukes C que hayan tenido una resección completa del tumor primario, cuando se prefiera el tratamiento con una fluoropirimidina sola. CAPEBINA, no fue inferior a 5-fluorouracil y leucovorina (5-FU/LV) en relación a la sobrevida libre de enfermedad (SLE). CAPEBINA está indicada como tratamiento de primera línea de los pacientes con carcinoma colorrectal metastático, cuando se prefiere el tratamiento con una fluoropirimidina sola. No se ha demostrado un beneficio de la sobrevida sobre 5-FU/LV con la monoterapia de CAPEBINA. La quimioterapia de combinación ha demostrado tener un beneficio de sobrevida en comparación con 5-FU/LV sola. Cáncer de mama: CAPEBINA en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático, luego de que no haya funcionado la quimioterapia con antraciclinas previamente. La monoterapia con CAPEBINA también está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático resistente a paclitaxel y a algún régimen de quimioterapia con antraciclinas o resistente a paclitaxel y para aquellos que otro tratamiento con antraciclinas no está indicado, por ejemplo, pacientes que hayan recibido dosis acumulativas de 400 mg/m2 de doxorubicina o equivalentes a doxorubicina. La resistencia se define como una enfermedad progresiva mientras el paciente se encuentra en tratamiento, con o sin una respuesta inicial, o como una recaída dentro de los 6 meses de haber finalizado el tratamiento con un régimen adyuvante que contenga antraciclinas.
Dosificación
La dosis recomendada de CAPEBINA es de 1250 mg/m2 administrados oralmente dos veces por día, durante 2 semanas luego de un período de descanso de 1 semana, administrada como ciclos de 3 semanas, (por la mañana y la tarde equivalente a una dosis diaria total de 2500 mg/m

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