CANCIDAS - Precauciones

El uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios sanos y en pacientes. Algunos sujetos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina con caspofungin, desarrollaron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST), que resultaron ser iguales o menores a 3 veces el límite superior normal (LSN) que se resolvieron con la suspensión de las drogas. También se produjo un incremento de aproximadamente el 35% en el área bajo la curva (AUC) de caspofungin, cuando se administraron concomitantemente CANCIDAS y ciclosporina; los niveles de ciclosporina en sangre permanecieron sin modificación. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso en comercialización de CANCIDAS y ciclosporina de 1 a 290 días (media de 17,5 días) no se detectaron eventos adversos hepáticos serios. Como es de esperar en pacientes con transplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas alogenéticas, se vieron anormalidades frecuentes en las enzimas hepáticas aunque no se observaron elevaciones de ALT que fueron vinculadas a la droga. En 5 pacientes se vieron elevaciones de la AST consideradas al menos posiblemente vinculadas al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina; pero todas fueron menores a 3,6 veces el LSN. Interrupciones de tratamiento debidas a alteraciones de los niveles en las enzimas hepáticas detectadas en laboratorio y de cualquier origen, ocurrieron en 4 pacientes. De éstos, dos se consideraron posiblemente vinculados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina así como a otras posibles causas. En los estudios de uso compasivo y prospectivo de Aspergilosis invasiva, hubo 6 pacientes tratados con CANCIDAS y ciclosporina de 2 a 56 días, y ninguno de estos pacientes experimentó incremento en sus enzimas hepáticas. Esta información sugiere que CANCIDAS puede utilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el potencial beneficio supere los potenciales riesgos. Interacciones Medicamentosas: Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungin no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungin no indujo el metabolismo por CYP3A4 de otras drogas. Caspofungin no es sustrato para la P-glicoproteína y es un sustrato pobre para las enzimas del citocromo P450. En dos estudios clínicos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) incrementó el AUC de caspofungin en aproximadamente 35%. Estos aumentos en el AUC probablemente se deban a la captación reducida de caspofungin por el hígado. CANCIDAS no incrementó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Existieron incrementos transitorios en la ALT y AST hepáticas cuando CANCIDAS y ciclosporina fueron administrados en forma concomitante. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso en comercialización de CANCIDAS y/o ciclosporina de 1 a 290 días (media de 17,5 días) no se detectaron eventos adversos hepáticos serios (ver Precauciones). Los estudios clínicos realizados en sujetos sanos indican que la farmacocinética de CANCIDAS no se ve alterada por itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. CANCIDAS no tuvo efecto sobre la farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampicina o el metabolito activo de micofenolato. CANCIDAS redujo la concentración en sangre de tacrolimus (FK-506) a las 12 horas en un 26%. Para pacientes que reciban ambas terapias, se recomienda el monitoreo estándar de las concentraciones de tacrolimus en sangre y la realización de los correspondientes ajustes de la dosis de tacrolimus. Los resultados de dos estudios clínicos de interacciones medicamentosas indican que la rifampicina tanto induce como inhibe la disponibilidad de caspofungin con una inducción neta en estado estable. En un estudio, la rifampicina y caspofungin fueron administrados concomitantemente durante 14 días, iniciándose ambos tratamientos el mismo día. En el segundo estudio, la rifampicina se administró sola durante 14 días para permitir el efecto de inducción para alcanzar el estado estable, y luego se administraron concomitantemente rifampicina y Caspofungin durante 14 días adicionales. Cuando el efecto de inducción de rifampicina se encontró en estado estable, hubo escaso cambio en el AUC o en la concentración de fin de infusión de Caspofungin, pero las concentraciones valle de caspofungin se redujeron en aproximadamente 30%. El efecto inhibitorio de rifampicina se demostró cuando los tratamientos con rifampicina y caspofungin se iniciaron el mismo día, y se produjo una elevación transitoria en las concentraciones plasmáticas de caspofungin en el Día 1 (aproximadamente el 60% de aumento del AUC). Este efecto inhibitorio no fue observado cuando se agregó caspofungin al tratamiento preexistente con rifampicina y no se produjeron elevaciones en las concentraciones de caspofungin. Además, los resultados del screening farmacocinético de la población sugieren que la administración concomitante de otros inductores del clearance (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) con CANCIDAS puede también dar por resultado reducciones clínicamente significativas de las concentraciones de caspofungin. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo de clearance inducible involucrado en la disponibilidad de caspofungin, probablemente sea un proceso de transporte activo más que de metabolismo. Por lo tanto, cuando CANCIDAS es administrado concomitantemente con inductores del clearance de drogas, tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse el uso de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS (ver Dosificación). En pacientes pediátricos, los resultados de análisis regresivos de farmacocinética sugirieron que la co-administración de dexametasona con CANCIDAS puede resultar en reducciones clínicas significativas en concentraciones valle de Caspofungin. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrían reducciones de la concentración de Caspofungin similares a las observadas en adultos con inductores de Clearance. Cuando CANCIDAS es co-administrado a pacientes pediátricos con drogas inductoras de Clearance, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, debe considerarse el uso de una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS. Embarazo: No existe experiencia clínica con mujeres embarazadas. En ratas, caspofungin causó disminución en el peso corporal fetal y aumento en la incidencia de osificación incompleta del cráneo y torso, a una dosis tóxica para la madre de 5 mg/kg/día. Además, a la misma dosis tóxica para la madre, se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales en ratas. Caspofungin ha demostrado cruzar la barrera placentaria en estudios en animales. CANCIDAS no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Lactancia: Se desconoce si caspofungin es excretado en la lecha humana; por lo tanto, las mujeres que reciben CANCIDAS no deben amamantar. Uso en pacientes pediátricos: La seguridad y efectividad de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años es avalada por evidencia de estudios clínicos adecuados y controlados en adultos, datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos y datos adicionales de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años para las siguientes indicaciones: Tratamiento Empírico para infecciones fúngicas presuntas en pacientes neutropénicos con cuadros febriles. Candidemia y las siguientes infecciones por Candida: abscesos intraabdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural. Tratamiento de la Candidiasis Esofágica. Tratamiento de la Aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias (por ejemplo, anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, y/o itraconazol). La eficacia y seguridad de CANCIDAS no han sido adecuadamente estudiadas en estudio clínicos prospectivos que involucren pacientes neonatos o infantes menores a 3 años. De todos modos, limitados datos farmacocinéticos fueron colectados en pacientes neonatos o infantes menores de 3 meses; estos datos son insuficientes para establecer una dosis segura y efectiva de Caspofungin en el tratamiento de candidiasis neonatal. La Candidiasis invasiva en neonatos tiene un mayor porcentaje del CNS y órganos involucrados que en pacientes adultos; la capacidad de CANCIDAS de penetrar la barrera hematoencefálica y tratar pacientes con meningitis y endocarditis es desconocida. CANCIDAS no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debida a candidas. CANCIDAS tampoco ha sido estudiado como terapia inicial para Aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos. Uso en la Edad Avanzada: Las concentraciones plasmáticas de caspofungin en hombres y mujeres mayores sanos (≥ 65 años de edad) se vieron levemente incrementadas (aproximadamente 28% en el AUC), en comparación con la de hombres sanos jóvenes. En pacientes en tratamiento empírico o con Candidiasis Invasiva, un efecto similar modesto de la edad fue observado comparando pacientes de edad avanzada en relación a los más jóvenes. No es necesario realizar ajustes en la dosis para pacientes de edad avanzada (65 años de edad o mayores).