Prospecto CABERTRIX®

Composición
Cada comprimido de 0,5 mg, contiene: Cabergolina 0,5 mg Excipientes: L-leucina; Lactosa anhidra; c.s.
Farmacología
Mecanismo de Acción: La secreción de prolactina por la hipófisis anterior está principalmente bajo control hipotalámico inhibitorio, probablemente ejercido a través de la liberación de dopamina por las neuronas tuberoinfundibulares. Cabergolina es un agonista de receptor de dopamina de acción prolongada con una alta afinidad con los receptores FD2. Los resultados de los estudios in vitro demuestran que cabergolina ejerce un efecto inhibidor directo sobre la secreción de prolactina por los lactotrofos pituitarios de la rata. Cabergolina redujo los niveles de prolactina en ratas reserpinizadas. Los estudios de combinación de receptores indican que la cabergolina presenta baja afinidad para con los receptores de serotonina: dopamina D1, alfa-1 y alfa-2 adrenérgica y 5-HT1 y 5- HT2. La eficacia de la reducción de prolactina fue demostrada en mujeres hiperprolactinémicas en dos estudios aleatorizados, doble ciego, comparativos, uno con placebo y el otro con bromocriptina. En el estudio de control con placebo cabergolina produjo una reducción relacionada con la dosis de los niveles de prolactina sérica, siendo la prolactina normalizada después de 4 semanas de tratamiento en el 29%, 76% y 95% de los pacientes que reciben 0,125, 0,5 y 1,0 mg dos veces por semana, respectivamente. Durante el período de 8 semanas, en un ensayo doble ciego comparativo con bromocriptina la prolactina fue normalizada en el 77% de las pacientes tratadas con 0.5 mg dos veces por semana comparado con el 59% de las pacientes tratadas con bromocriptina con 2,5 mg dos veces por día. La restauración de los períodos ocurrió en el 77% de las mujeres tratadas con carbegolina, comparadas con el 70% de las tratadas con bromocriptina. Entre las mujeres con galactorrea, este síntoma desapareció en el 73% de las mujeres tratadas con cabergolina comparada con el 56% de las mujeres tratadas con bromocriptina.
Farmacocinética
Absorción: Después de dosis orales individuales de 0,5 mg a 1,5 mg administradas a 12 voluntarias adultas sanas, los niveles medios de plasma pico fueron de 30 a 70 picogramos (pg)/mL de cabergolina y fueron observadas en el término de 2 a 3 horas. En el rango de dosis de 0.5 a 7 mg, los niveles plasmáticos de cabergolina aparecieron como proporcionales a la dosis en 12 voluntarios adultos sanos y nueve pacientes adultos con enfermedad de Parkinson. La biodisponibilidad absoluta de cabergolina es desconocida. Una fracción significativa de la dosis administrada experimenta un efecto de primera pasada. La vida media de eliminación estimada de cabergolina en base a la información proporcionada por datos urinarios de 12 sujetos sanos osciló entre 63 a 69 horas. El prolongado efecto reductor de prolactina por cabergolina puede estar relacionado con su lenta eliminación y prolongada vida media de eliminación. Distribución: En animales, basado en radioactividad total, cabergolina (y sus metabolitos) demostraron amplia distribución tisular. La radioactividad en la pituitaria excedió a la verificada en el plasma en 100 veces y fue eliminada con una vida media de alrededor de 60 horas. Este resultado es compatible con el prolongado efecto reductor de prolactina de la droga. Una radioactividad significativa (droga original más metabolitos) descubierta en la leche de ratas lactantes sugiere un potencial de exposición a crías lactantes. La droga es ampliamente distribuida en todo el cuerpo. Cabergolina es moderadamente combinada (40% al 42%) a las proteínas en plasma humano en forma independiente de la concentración. Es improbable que el dosaje concomitante de drogas altamente combinadas con proteína afecte esta disposición. Metabolismo: Tanto en animales como en humanos, cabergolina es ampliamente metabolizada, predominantemente por hidrólisis del vínculo acilurea o la mitad urea. El metabolismo mediado por citocromo P-450 parece ser mínimo. Cabergolina no causa inducción enzimática y/o inhibición en la rata. La hidrólisis de la acilurea o la mitad de urea elimina el efecto reductor de prolactina por cabergolina; los metabolitos principales identificados hasta ahora no contribuyen a este efecto terapéutico. Excreción: Después del dosaje oral con cabergolina radioactiva a cinco voluntarios sanos, aproximadamente el 22% al 60% de la dosis fue excretada en el plazo de 20 días en orina y materia fecal, respectivamente. Menos del 4% de la dosis fue excretada inalterada en orina. Las excreciones no renales y renales de cabergolina son de alrededor de 3,2 L/min y 0,08 L/min, respectivamente. La excreción urinaria en pacientes hiperprolactinémicos fue similar. Poblaciones Especiales: Insuficiencia renal. La farmacocinética de cabergolina no fue alterada en 12 pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, como se determinó por excreción de creatinina. Insuficiencia Hepática: En 12 pacientes con disfunción hepática leve a moderada (puntaje Child-Pugh ≤ 10), no se observó efecto alguno sobre la Cmáx o área bajo la curva de concentración en plasma (AUC). Sin embargo, pacientes con severa insuficiencia (puntaje Child-Pugh > 10) presentan un sustancial incremento de la Cmáx media de cabergolina y AUC, y esto requiere cautela. Edad: No se ha estudiado el efecto de la edad sobre la Cmáx media de cabergolina.
Indicaciones
Cabergolina está indicada en el tratamiento de las disfunciones hiperprolactinémicas (oligomenorrea, amenorrea, anovulación y galactorrea) y en la producida por adenomas hipofisiarios. Inhibición de la lactancia fisiológica inmediatamente después del parto y suspensión de la lactancia establecida.
Dosificación
Administrar preferentemente con las comidas. Inhibición de la lactancia: Administrar a partir del primer día postparto 1 mg (2 comprimidos de 0,5 mg en una toma). Supresión de la lactancia: La dosis total sugerida es establecida en 1mg aunque el régimen recomendado es de 0,25 mg (1/2 comprimido de 0,5 mg) cada 12 horas durante 2 días. Disfunciones asociadas a hiperprolactinemias: La dosis recomendada es de 0,5 mg por semana (1 comprimido por semana), ya sea administrado en una sola toma o en 2 tomas (medio comprimido de 0,5 mg) 2 veces por semana. La dosis semanal deberá incrementarse gradualmente, agregando 0,5 mg semanalmente con intervalos mensuales, hasta alcanzar una respuesta terapéutica óptima. La dosis terapéutica óptima es generalmente de 1 mg por semana y varía entre 0,25 mg y 2 mg por semana. En pacientes hiperprolactinémicas se han administrado dosis de hasta 4,5 mg. En los casos en que la dosis óptima sea superior a 1 mg, se recomienda dividir la dosis en múltiples administraciones de acuerdo a la tolerancia del paciente. Se sugiere dosar prolactina en sangre una vez por mes ya que luego de alcanzar la dosis terapéutica óptima, los niveles de prolactinemia se normalizan entre la segunda y la cuarta semana. Después de la interrupción del tratamiento con cabergolina usualmente puede observarse hiperprolactinemia recurrente, si bien se ha observado en algunas pacientes persistencia en la supresión de la secreción de prolactina, por algunos meses. En muchas pacientes los ciclos ovulatorios persisten por al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento con carbegolina. Advertencias: Cabergolina no debe indicarse en pacientes afectadas de hipertensión inducida por el embarazo preeclampsia y eclampsia, salvo que el beneficio para la paciente justifique el riesgo.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. En pacientes con hipertensión no controlada o hipersensibilidad a los derivados del ergot. Un tratamiento simultáneo con eritromicina, ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4 puede provocar un aumento excesivo de la tasa de cabergolina. Por lo tanto una asociación con este tipo de medicamentos está contraindicada.
Reacciones adversas
Los efectos adversos informados fueron de medianos a moderados en severidad. Dentro de los efectos adversos más frecuentes se encontraron: Gastrointestinal: náuseas, constipación y dolor. Sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, vértigo. Cuerpo entero: astenia y fatiga. Psiquiátricos: somnolencia, depresión. Circulatorio: hipotensión postural. Sentidos: visión anormal. Reproductivo: dolor de mamas, dismenorrea. La incidencia de los efectos adversos más comunes durante un estudio controlado a placebo es presentado en el cuadro siguiente.

Otros hechos adversos informados con una incidencia de < 1,0% en los estudios clínicos globales son dados a continuación. Cuerpo en su totalidad: edema facial, síntomas de tipo influenza, malestar. Sistema cardiovascular: hipotensión, síncope, palpitaciones. Sistema digestivo: sequedad bucal, flatulencia, diarrea, anorexia. Sistema metabólico y nutricional: pérdida ponderal, aumento ponderal. Sistema nervioso: somnolencia, nerviosismo, parestesia, insomnio, ansiedad. Sistema respiratorio: nariz tapada, epistaxis. Piel y Apéndices: acné, prurito. Sentidos especiales: visión anormal. Sistema urogenital: dismenorrea, aumento de la libido. La seguridad de cabergolina ha sido evaluada en alrededor de 1200 pacientes con enfermedad de Parkinson en estudios controlados y sin controlar, en dosis de hasta 11,5 mg/día, la que excede en gran medida la máxima dosis recomendada de cabergolina para los desórdenes hiperprolactinémicos. Además de los hechos comunes que ocurrieron en los pacientes con trastornos hiperprolactinémicos, los hechos adversos más comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson fueron discinesia, alucinaciones, confusión y edema periférico. Sólo en raras ocasiones se observaron insuficiencia cardíaca, efusión pleural, fibrosis pulmonar y úlcera gástrica o duodenal. Se ha informado sobre un caso de pericarditis constrictiva.
Precauciones
Debido a que una hiperprolactinemia, amenorrea/galactorrea e infertilidad pueden estar asociadas a tumores hipofisiarios, se requiere un examen completo de la hipófisis antes del inicio del tratamiento. No se han estudiado la eficacia y la inocuidad de cabergolina en pacientes afectados de enfermedades renales y hepáticas. Dado que la excreción biliar representa una vía de eliminación importante, las pacientes con insuficiencia hepática no debieran ser tratados con cabergolina. Se deberán realizar pruebas de la función hepática regularmente en los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración. Cabergolina debe ser administrada con prudencia en pacientes con enfermedades cardiovasculares, los que presentan afecciones cerebrovasculares o que hayan tenido un riesgo de incidentes cerebrovasculares, enfermedad de Raynaud, úlcera gástrica, hemorragias gastrointestinales o que hayan tenido enfermedades psicóticas o convulsiones en la anamnesis. En todas las indicaciones con cabergolina puede producirse una hipotensión sintomática. Es por ello que se recomienda prudencia cuando se administra la medicación en forma simultánea con medicamentos hipotensores. Por analogía con otros derivados del cornezuelo de centeno, Cabergolina no debiera ser administrado a las mujeres afectadas de preeclampsia o de una hipertensión posparto. Cabergolina no deberá administrarse como una dosis única mayor de 0,25 mg en mujeres lactantes tratadas para la supresión de la lactación ya establecida, debido a que un estudio, realizado con el fin de explorar la eficacia y tolerancia de 0,5 mg de cabergolina administrado como dosis única para la supresión de la lactancia, ha mostrado que el riesgo de efectos secundarios es, aproximadamente, el doble en el caso de esta indicación si el fármaco es administrado en forma de dosis única de 0,5 mg. En ratas, cabergolina y/o sus metabolitos se excretan a través de la leche. No obstante, mientras no se disponga de información sobre la excreción de cabergolina a través de la leche materna en humanos, se deberá aconsejar a las mujeres en período de puerperio no amamantar a sus hijos en caso de inhibición/supresión de la lactación mediante cabergolina. Tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos: dado que la hiperprolactinemia con amenorrea/galactorrea e infertilidad puede asociarse con tumores pituitarios, está indicada una evaluación completa de la pituitaria antes del inicio del tratamiento con cabergolina. Cabergolina restaura la ovulación y la fertilidad en mujeres con hipogonadismo hiperprolactinémico: debido a que podría presentarse un embarazo antes de la reanudación de la menstruación, se aconseja efectuar un test de embarazo al menos cada cuatro semanas durante el período amenorreico y, una vez que las menstruaciones hayan comenzado de nuevo, cada vez que un período menstrual se retrase durante más de tres días. Deberá recomendarse a las mujeres que no deseen el embarazo, la utilización de anticoncepción mecánica durante el tratamiento y después de la retirada de carbegolina hasta la recurrencia de la anovulación. Como consecuencia de la todavía limitada experiencia sobre la seguridad de la exposición del feto a cabergolina, se recomienda, mientras no existan más datos disponibles, que las mujeres que deseen el embarazo conciban al menos un mes después de la interrupción del tratamiento con cabergolina, dado que los ciclos ovulatorios persisten en la mayoría de las pacientes durante al menos 6 meses tras la retirada del fármaco. En el caso de que se produjera el embarazo durante el tratamiento, la administración de cabergolina deberá interrumpirse. Como medida preventiva, las mujeres que estén embarazadas deberán ser monitorizadas para detectar signos de una posible dilatación de la pituitaria, ya que una extensión de los tumores pituitarios preexistentes podría tener lugar durante la gestación. Se recomiendan para las pacientes que estén tomando cabergolina durante períodos prolongados que realicen controles ginecológicos regulares, incluyendo citologías cervical y endometrio. Insuficiencia hepática: Dado que la cabergolina es ampliamente metabolizada por el hígado, se debe usar con cautela y ejercer un cuidadoso monitoreo cuando se administra cabergolina a pacientes con insuficiencia hepática. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de cabergolina en pacientes pediátricos. No debe indicarse a pacientes menores de 18 años. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de cabergolina no incluyeron número suficiente de sujetos con edades de 65 años y más, para poder determinar si responden en forma diferente con respecto a pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencia entre pacientes gerontes y más jóvenes. Por lo general, la selección de dosis para un paciente geronte debe ser cautelosa, comenzando habitualmente con la dosis más baja, reflejando la mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca disminuida, y de enfermedad concomitante u otra terapia con droga que suele observarse en este tipo de pacientes. Conducción de vehículos y uso de maquinarias: Durante los primeros días de tratamiento, se indica prudencia con respecto al manejo de vehículos y el uso de maquinarias.
Interacciones
Si bien ninguna interacción entre cabergolina y otros alcaloides del cornezuelo de centeno ha sido constatada, se desaconseja el uso de estos medicamentos. Visto que cabergolina ejerce su acción terapéutica por un estímulo directo de los receptores dopaminérgicos, no se debiera administrar al mismo tiempo que medicamentos con un efecto antagonista dopaminérgico (como la fenotiazina, butirofenona, tioxianteno, metoclopramida); en efecto, la acción reductora de cabergolina sobre la prolactina puede estar disminuida. Un tratamiento simultáneo con eritromicina, ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4 puede provocar un aumento excesivo de la tasa de cabergolina. Por lo tanto es contraindicada una asociación con este tipo de medicamentos. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis: La actividad mutagénica potencial de la cabergolina resultó ser negativa en estudios realizados in vitro y en animales. Embarazo: Debe excluirse la posibilidad de embarazo antes del empleo de cabergolina y el mismo debe evitarse por lo menos hasta después de un mes de la finalización del tratamiento. Lactancia: Se desconoce si esta droga se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se excretan por leche materna y teniendo en cuenta la posibilidad de reacciones adversas serias en lactantes debido al uso de cabergolina, se deberá decidir entre discontinuar la lactancia o discontinuar el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia de la medicación para la madre. La disminución de la secreción de prolactina ejercida por la cabergolina sugiere la interferencia de la misma con la lactancia. Por lo tanto, cabergolina no debe administrarse durante el posparto a mujeres que estén amamantando o que así lo planeen.
Conservación
En su envase original a temperatura ambiente entre 15° y 30°C.
Sobredosificación
En las indicaciones propuestas, no existen antecedentes de sobredosificación con cabergolina. Los síntomas de sobredosis (náuseas, vómitos, dispepsia, hipotensión o alucinaciones) podrían deberse a sobreestimulación de los receptores dopaminérgicos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Envases conteniendo: 2 y 8 comprimidos.

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