BOSENTAL 62,5 - Farmacología

Bosentan es el primero de una nueva clase de drogas antagonistas de los receptores de endotelina. Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de la endotelina A y B (ETa y ETb) pero con una mayor especificidad sobre los receptores ETa. La endotelina ET-1 es una neurohormona que posee una potente actividad vasoconstrictora y que promueve la fibrosis y la proliferación celular en los tejidos en regeneración. Las concentraciones de ET-1 están elevadas en plasma y en el tejido pulmonar de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HTP) lo que sugiere un rol patogénico en esta enfermedad. El mecanismo de acción de Bosentan en la HTP es la disminución de la resistencia vascular, tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardíaca. Farmacocinética: Absorción: Biodisponibilidad aproximadamente del 50%; no es afectada por la ingestión de alimentos. Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente de 18 litros. Presenta una muy alta unión a proteínas plasmáticas, siendo mayor del 98%, principalmente a la albúmina. Metabolismo: Bosentan es metabolizado en el hígado por el citocromo P450, isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, produciendo dos metabolitos, uno de los cuales, el Ro 48-5033, es farmacológicamente activo y contribuye del 10 al 20% de la actividad del compuesto original. Bosentan es un inductor del CYP2C9, CYP3A4 y posiblemente del CYP2C19. En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 15 a 30 ml/min) la concentración plasmática de los tres metabolitos puede incrementarse en aproximadamente dos veces comparado con pacientes con función renal normal. Estas diferencias no parecen tener significado clínico porque menos del 3% de la droga administrada se elimina por orina. Eliminación: Siguiendo al metabolismo hepático la excreción es fundamentalmente biliar. El clearance total después de una simple dosis endovenosa es de alrededor de 8 litros por hora. La eliminación renal es menor al 3% y su vida media es de aproximadamente 5 horas. El tiempo en alcanzar la concentración máxima (tmáx) es de aproximadamente de 3 a 5 horas y el tiempo en lograr una concentración de estado estable es de 3 a 5 días. Poblaciones especiales: No se conoce la influencia del género, sexo, raza, peso o edad. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no se observaron cambios relevantes en la farmacocinética. En el estado de equilibrio, el área bajo la curva (ABC) de Bosentan y el ABC del metabolito activo Ro 48-5033, fueron un 9% y un 33% más altos, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve comparados con los valores observados en voluntarios sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de Bosentan en pacientes con insuficiencia hepática clase B o C de Child-Pugh por lo que Bosentan está contraindicado en esta población. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de Bosentan disminuyeron en aproximadamente un 10%. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de Bosentan fueron aproximadamente dos veces superiores en estos pacientes en comparación con los valores en voluntarios con función renal normal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de fijación a proteínas, no se espera que Bosentan sea eliminado de la circulación de forma significativa mediante diálisis.