Prospecto BOSENTAL 62,5

Composición
Cada Comprimido Recubierto contiene: Bosentan (como Bosentan Monohidrato) 62,50 mg. Excipientes: Almidón de Maíz Pregelatinizado 5,00 mg, Povidona 2,00 mg, Carboximetilcelulosa Reticulada 4,00 mg, Anhídrido Silícico Coloidal 0,50 mg, Estearil Fumarato de Sodio 1,00 mg, Celulosa Microcristalina c.s.p. 100,00 mg, Opadry II YS-30-18056 White 4,50 mg, Opadry II YS-19-19054 Clear 0,50 mg.
Farmacología
Bosentan es el primero de una nueva clase de drogas antagonistas de los receptores de endotelina. Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de la endotelina A y B (ETa y ETb) pero con una mayor especificidad sobre los receptores ETa. La endotelina ET-1 es una neurohormona que posee una potente actividad vasoconstrictora y que promueve la fibrosis y la proliferación celular en los tejidos en regeneración. Las concentraciones de ET-1 están elevadas en plasma y en el tejido pulmonar de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HTP) lo que sugiere un rol patogénico en esta enfermedad. El mecanismo de acción de Bosentan en la HTP es la disminución de la resistencia vascular, tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardíaca. Farmacocinética: Absorción: Biodisponibilidad aproximadamente del 50%; no es afectada por la ingestión de alimentos. Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente de 18 litros. Presenta una muy alta unión a proteínas plasmáticas, siendo mayor del 98%, principalmente a la albúmina. Metabolismo: Bosentan es metabolizado en el hígado por el citocromo P450, isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, produciendo dos metabolitos, uno de los cuales, el Ro 48-5033, es farmacológicamente activo y contribuye del 10 al 20% de la actividad del compuesto original. Bosentan es un inductor del CYP2C9, CYP3A4 y posiblemente del CYP2C19. En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 15 a 30 ml/min) la concentración plasmática de los tres metabolitos puede incrementarse en aproximadamente dos veces comparado con pacientes con función renal normal. Estas diferencias no parecen tener significado clínico porque menos del 3% de la droga administrada se elimina por orina. Eliminación: Siguiendo al metabolismo hepático la excreción es fundamentalmente biliar. El clearance total después de una simple dosis endovenosa es de alrededor de 8 litros por hora. La eliminación renal es menor al 3% y su vida media es de aproximadamente 5 horas. El tiempo en alcanzar la concentración máxima (tmáx) es de aproximadamente de 3 a 5 horas y el tiempo en lograr una concentración de estado estable es de 3 a 5 días. Poblaciones especiales: No se conoce la influencia del género, sexo, raza, peso o edad. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no se observaron cambios relevantes en la farmacocinética. En el estado de equilibrio, el área bajo la curva (ABC) de Bosentan y el ABC del metabolito activo Ro 48-5033, fueron un 9% y un 33% más altos, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve comparados con los valores observados en voluntarios sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de Bosentan en pacientes con insuficiencia hepática clase B o C de Child-Pugh por lo que Bosentan está contraindicado en esta población. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de Bosentan disminuyeron en aproximadamente un 10%. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de Bosentan fueron aproximadamente dos veces superiores en estos pacientes en comparación con los valores en voluntarios con función renal normal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de fijación a proteínas, no se espera que Bosentan sea eliminado de la circulación de forma significativa mediante diálisis.
Indicaciones
Hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) en pacientes con clase funcional II a IV. Reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica (esclerodermia) con alteración digital ulcerosa activa, o antecedentes de úlceras digitales en el último año.
Dosificación
La dosis se adaptará al criterio médico y al cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación, se aconseja: Hipertensión arterial pulmonar: comenzar con Bosental 62,5, 1 comprimido (Bosentan 62,5 mg) por vía oral, dos veces al día durante 4 semanas; con posterioridad aumentar hasta la dosis de mantenimiento: Bosental 62,5, 2 comprimidos (Bosentan 125 mg), 2 veces al día. En pacientes con peso menor de 40 kg y por encima de los 12 años de edad se recomienda una dosis inicial y de mantenimiento de Bosental 62,5, 1 comprimido dos veces al día. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La dosificación en pacientes con insuficiencia hepática moderada debe realizarse con precaución. En pacientes con insuficiencia hepática grave, Bosentan se encuentra contraindicado. Dosis mayores de 125 mg no demostraron beneficio y aumentan la posibilidad de alteraciones hepáticas. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Bosentan. Además, los valores de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis. En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia, fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la reintroducción de Bosentan. Reinicio del tratamiento: el reinicio del tratamiento con Bosentan sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento con Bosentan superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un hepatólogo. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros 3 días tras el reinicio, de nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las recomendaciones anteriores a partir de entonces. Mujeres en edad fértil: Bosentan debe indicarse en mujeres con test de embarazo negativo y solamente en las que practiquen una adecuada anticoncepción pero sin utilizar anticonceptivos hormonales incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables. Suspensión del tratamiento: es limitada la experiencia con la interrupción abrupta de Bosentan. No se ha observado rebote agudo. Sin embargo, a fin de evitar el potencial deterioro clínico, se debe considerar la reducción gradual de la dosis (62,5 mg dos veces al día durante 3 a 7 días). Dosis pediátrica: la seguridad y eficacia no han sido comprobadas en niños. Dosis geriátrica: la dosis en este tipo de pacientes debe ser indicada con precaución debido a la mayor frecuencia de problemas geriátricos específicos concomitantes. Esclerosis sistémica con afectación digital activa: el tratamiento solo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica. El tratamiento con Bosentan se realizará a dosis de 62,5 mg dos veces por día durante 4 semanas aumentando entonces la dosis a 125 mg dos veces al día. La respuesta al tratamiento y la necesidad de continuarlos deberá ser reevaluada regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación riesgo / beneficio, teniendo en cuenta particularmente la eventual toxicidad hepática. No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. No hay datos cinéticos disponibles para Bosentan en niños con esta enfermedad. Coadministración de Bosentan en pacientes con ritonavir: en los pacientes que han estado recibiendo ritonavir durante al menos 10 días, comenzar con Bosentan 62,5 mg una vez por día o día por medio, basado en la tolerancia individual. Coadministración de ritonavir en pacientes con Bosentan: interrumpir el empleo de Bosentan al menos por 36 horas previas a la iniciación de ritonavir. Luego de por lo menos 10 días después de la iniciación de ritonavir, reiniciar el tratamiento con Bosentan a 62,5 mg una vez a diario o día por medio basado en la tolerancia individual. Modo de administración: Ingerir los comprimidos con una cantidad suficiente de líquido, indistintamente, con o sin alimentos.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh Clase B o C). Valores basales de aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior normal. Empleo concomitante de ciclosporina A. Embarazo. Lactancia. Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Administración concomitante con Glibenclamida.
Reacciones adversas
En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en > 3% de los pacientes tratados con Bosentan (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo en HTP, y que fueron más frecuentes en estos pacientes: ver tabla 1. A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de la misma (es decir, 125 o 250 mg dos veces al día), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Bosentan que con placebo ( > 3% de los pacientes tratados con Bosentan, con una diferencia > 2%) fueron nasofaringitis, rubor facial, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión, palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones adversas que se produjeron en > 1% y < 3%, y con más frecuencia con Bosentan que con placebo (diferencia de > 2%) fueron anemia, reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4% con Bosentan comparado con un 0% con placebo. Las interrupciones del tratamiento debidas a la presencia de reacciones adversas, durante los ensayos clínicos en pacientes con HTP, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con Bosentan que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%, respectivamente).

Advertencias
Función hepática: La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas AST y ALT asociada con Bosentan es dosis-dependiente. Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descarta que la acumulación de Bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis, pueda provocar daño hepático grave. Si la elevación de las enzimas hepáticas se acompaña de manifestaciones clínicas sintomáticas de daño hepático (náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia o fatiga o aumentos de la bilirrubina mayores de 2 veces el limite superior normal), la medicación debe suspenderse. (ver Dosificación). Daño hepático potencial: Elevaciones en ALT o AST en más de 3 veces el limite superior normal fueron observadas en el 11% de los pacientes tratados con Bosentan (n=658), comparado con el 2% de los pacientes tratados con placebo (n=280). Un aumento de tres veces fue observado en el 12% de los 95 pacientes con HTP tratados con 125 mg dos veces al día y en el 14 % de los 70 pacientes con HTP tratados con 250 mg dos veces al día. Un aumento de ocho veces fue observado en el 2% de los pacientes con HTP tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7% de pacientes con HTP tratados con 250 mg dos veces al día. Incrementos de bilirrubina > 3 veces el límite superior normal se asociaron con incrementos de aminotransferasas en 2 de 658 (0,3%) pacientes tratados con Bosentan. La combinación de daño hepatocelular con aumentos de aminotransferasas ( > 3 veces el límite superior normal) e incrementos en el total de bilirrubina ( > 3 veces el límite superior normal) es un marcador de potencial daño hepático. Uso en mujeres en edad fértil: El tratamiento con Bosentan no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo fiable y que el resultado de la prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Bosentan. Los anticonceptivos hormonales, incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables no deben ser usados como un solo medio de anticoncepción debido a que éstos pueden no ser efectivos en pacientes tratadas con Bosentan (ver Interacciones medicamentosas). Concentración de hemoglobina: En el tratamiento con Bosentan se ha observado una discreta reducción en la concentración de hemoglobina dependiendo de la dosis. Los descensos en la concentración de hemoglobina relacionados con Bosentan no son progresivos, y se estabilizan después de las primeras 4-12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses, y trimestralmente a partir de entonces. De observarse un descenso clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina, se deberán realizar evaluaciones adicionales para determinar su causa y la necesidad de tratamiento específico. Alteración en la espermatogénesis: Los antagonistas de los receptores de endotelina como Bosentan pueden disminuir la espermatogénesis, generalmente en forma reversible y sin significación clínica. Retención de líquidos: En algunos pacientes en tratamiento por insuficiencia cardíaca congestiva se ha agravado su situación clínica debido al aumento de peso y a la aparición de edemas en miembros inferiores que ocurren después del tratamiento con Bosentan durante las primeras 4 a 5 semanas. Estos pacientes requieren un control de su balance hídrico y eventualmente tratamiento diurético y hospitalización en caso de descompensación grave. Enfermedad pulmonar veno-oclusiva: Se han comunicado casos de edema de pulmón asociados al uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) en pacientes con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. Por lo tanto, se deberá valorar la posibilidad de que exista enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HTP que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con Bosentan. Durante el período poscomercialización se han notificado, de forma infrecuente, algunos casos de edema pulmonar en pacientes tratados con Bosentan en los que se sospechó la existencia de enfermedad pulmonar veno-oclusiva. Alteraciones de los valores fisiológicos de laboratorio: Test de la función hepática: Bosentan puede producir un aumento de tres veces el valor normal de TGP y TGO y en un 11% de pacientes se acompaña de un aumento en la bilirrubina. La elevación de las enzimas hepáticas puede producirse tempranamente en el tratamiento, es dosis-dependiente, progresa lentamente y usualmente es reversible con la supresión de la medicación. Hematócrito y hemoglobina: Bosentan causa una disminución dosis-dependiente del hematócrito y de la hemoglobina. El promedio de disminución de la hemoglobina es de 0,9 mg/dl y en la mayoría de los casos se presenta dentro de las primeras semanas de tratamiento. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Embarazo: Categoría X: estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductiva (teratogénesis, embriotoxicidad). Los datos sobre el uso de Bosentan en mujeres embarazadas son limitados y proceden de unos pocos casos recibidos durante el período de uso poscomercialización. El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido, por lo que se debe considerar que Bosentan es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no debe utilizarse durante el embarazo. Las mujeres no deberán quedar embarazadas por lo menos hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento con Bosentan. Bosentan está contraindicado en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento con Bosentan y durante por lo menos 3 meses después de finalizado el tratamiento. Bosentan puede neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales. Así pues, las mujeres en edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán emplear otro método, adicional o alternativo, fiable de anticoncepción. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Bosentan. Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Bosentan deberán ser informadas sobre los posibles riesgos para el feto. Uso durante la lactancia: Se desconoce si Bosentan se excreta en la leche humana. Debe aconsejarse a las mujeres en período de lactancia tratadas con Bosentan que interrumpan el amamantamiento. Interacciones medicamentosas: Bosentan es metabolizado por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas enzimas puede aumentar las concentraciones en plasma de Bosentan. Bosentan es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9, consecuentemente las concentraciones en plasma de las drogas metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirá cuando Bosentan sea administrado de forma concomitante. Anticonceptivos hormonales: los anticonceptivos hormonales, incluyendo formas orales, transdérmicas e implantables no se deben administrar conjuntamente con Bosentan dado que este puede disminuir su efectividad. Las mujeres deben utilizar un método adicional de anticoncepción no hormonal mientras estén medicadas con Bosentan. Ciclosporina A: su administración conjunta con Bosentan puede disminuir la concentración plasmática de ciclosporina en un 50%. Las concentraciones mínimas iniciales de Bosentan en plasma fueron 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar Bosentan solo, al administrarse con ciclosporina en forma simultánea. Tacrolimus, sirolimus: la administración concomitante de tacrolimus o sirolimus y Bosentan no ha sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus o sirolimus y Bosentan puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de Bosentan, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. Glibenclamida: la administración simultánea de Bosentan disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un sustrato del CYP3A4) en un 40%, con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este fármaco en forma concomitante. Tanto la glibenclamida como el Bosentan inhiben el mecanismo de eliminación de sales biliares, lo cual podría explicar la elevación de las aminotransferasas. En relación con esto, la combinación de Bosentan y glibenclamida está contraindicada. No se dispone de datos de interacción farmacológica con otras sulfonilureas. Warfarina: la administración simultánea de Bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina y de R-warfarina en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de Bosentan con warfarina en pacientes con HPT, no produjo cambios clínicos relevantes en la Razón Internacional Normalizada (RIN) o en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares cuando se inicia el tratamiento con Bosentan, si bien se recomienda intensificar el control de los valores del RIN, especialmente durante la introducción de Bosentan y el período de incremento de dosis. Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Bosentan, dos veces al día, durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito activo, el beta-hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debe valorarse realizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente ajuste de la dosis. Sildenafil: la administración concomitante de 125 mg de Bosentan dos veces al día (en estado estacionario) y 80 mg de sildenafil tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanos durante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el ABC de sildenafil y a un aumento del 50% en el ABC de Bosentan. Se recomienda precaución en caso de administración concomitante. Ketoconazol: ketoconazol coadministrado con Bosentan 125 mg dos veces al día, produce un aumento en la concentración plasmática de Bosentan en aproximadamente 2 veces; en general no es necesario un ajuste de la dosis de Bosentan pero puede ocurrir un aumento de sus efectos. Digoxina, nimodipina y losartan: Bosentan no ha demostrado interacciones farmacocinéticas con nimodipina y digoxina. Losartan no produce efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de Bosentan. Lopinavir / ritonavir y otros regímenes antirretrovirales que contienen ritonavir: los datos in vitro indican que Bosentan es un sustrato de la proteína de transporte de aniones orgánicos (OATP), CYP3A y CYP2C9. Ritonavir inhibe OATP e inhibe e induce el CYP3A. Sin embargo, el impacto de ritonavir sobre la farmacocinética de Bosentan en gran medida puede deberse a su efecto sobre OATP. En voluntarios sanos, la administración concomitante de Bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día aumentaron las concentraciones mínimas de Bosentan en los días 4 y 10 aproximadamente 48 veces y 5 veces, respectivamente, en comparación con las medidas luego de la administración de Bosentan. Por lo tanto, se debe ajustar la dosis de Bosental cuando se inicia el tratamiento con lopinavir / ritonavir (ver Dosificación). A largo plazo, la administración concomitante de Bosentan 125 mg dos veces al día no tuvo un impacto importante sobre la farmacocinética de lopinavir/ritonavir 400 / 100 mg dos veces al día.
Conservación
Conservar el producto a una temperatura no mayor de 30°C. Mantener en su envase original.
Sobredosificación
Se ha administrado Bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la HTP. El efecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada. No se tiene experiencia específica acerca de sobredosis con Bosentan por encima de las dosis descriptas anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular activo. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología, en especial: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666/2247, Hospital Pedro de Elizalde (ex Casa Cuna), Tel.: (011) 4300-2115, Hospital Nacional Prof. Dr. Alejandro Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Envases conteniendo 60 Comprimidos Recubiertos color blanco.

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