Prospecto AZECAR

Composición
Cada comprimido flexidosis de AZECAR 4 contiene: acenocumarol 4 mg. Excipientes: talco, anhídrido silícico coloidal, almidón de maíz, estearato de magnesio, lactosa cs. Libre de gluten de trigo, avena, cebada y centeno. (Sin T.A.C.C.).
Farmacología
Acción farmacológica: AZECAR contiene como sustancia activa acenocumarol, un derivado cumarínico antagonista de la vitamina K. Inhibe la gamma-carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico localizadas en diversos sitios cercanos a los extremos terminales de los factores de la coagulación II (protrombina), VII, IX y X y de la proteína C o de su cofactor, la proteína S. Esta gamma-carboxilación posee un peso significativo en la interacción de los factores de la coagulación antes mencionados con los iones de Ca. Sin esta reacción no puede dar inicio la coagulación sanguínea. Aún no se ha determinado con precisión cómo los derivados cumarínicos impiden que la vitamina K cause la gamma-carboxilación de las moléculas de ácido glutámico en estos factores de la coagulación. De acuerdo a la dosis inicial, el acenocumarol causa, en aproximadamente 36 a 72 horas, la prolongación del tiempo de coagulación del plasma citratado en presencia de tromboplastina tisular y calcio. Luego de la interrupción de la medicación, el tiempo de tromboplastina se revierte usualmente a valores normales después de unos pocos días. Farmacocinética: absorción: acenocumarol consiste en una mezcla racémica de enantiómeros ópticos R(+) y S(-) y se absorbe en forma rápida por vía oral, siendo su disponibilidad sistémica de al menos un 60% de la dosis. Luego de la administración de una dosis única, las concentraciones plasmáticas máximas (0,3 ± 0,05 mcg/ml para una dosis de 10 mg), se obtienen en 1 a 3 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas y las áreas bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (ABC) son proporcionales a la dosis en un rango posológico de 8 a 16 mg. Debido a la extensa variabilidad interindividual no se puede establecer una correlación entre las concentraciones plasmáticas de acenocumarol y los niveles aparentes de protrombina. Distribución: la mayor parte del acenocumarol administrado se encuentra en la fracción plasmática de la sangre. Aproximadamente el 98,7% se une a proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina. El volumen de distribución aparente es de 0,16 a 0,18 l/kg en el caso del enantiómero R(+) y de 0,22 a 0,34 l/kg para el enantiómero S(-). Atraviesa la barrera placentaria. Pasa a la leche materna en cantidades no detectables por métodos analíticos habituales. Metabolismo: el acenocumarol sufre una metabolización importante. Mediante oxidación se forman dos metabolitos hidroxilados y por lo menos otro metabolito no identificado aún, fuertemente polar. Por reducción del grupo cetónico se forman dos metabolitos diferentes del carbinol. La reducción del grupo nitro produce un metabolito aminado. Ninguno de los metabolitos participa del efecto anticoagulante del acenocumarol inmodificado en el ser humano, pero todos son activos farmacológicamente en un modelo animal. Eliminación: su vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 8 a 11 horas, con una depuración plasmática aparente por vía oral de 3,65 l/min. El enantiómero R(+) muestra un efecto anticoagulante significativamente mayor y una mucho menor depuración plasmática que el enantiómero S(-). Al cabo de 8 días se observa una excreción acumulativa del fármaco inmodificado y sus metabolitos de aproximadamente 60% de la dosis en orina y 29% de la misma en materia fecal. En forma inmodificada se excreta sólo 0,12-0,18% de la dosis, por vía urinaria. Situaciones clínicas especiales: un estudio ha mostrado que las concentraciones plasmáticas de acenocumarol que producen un nivel de protrombina determinado en los pacientes de más de 70 años de edad parecen ser más elevadas que en los pacientes de menor edad, aunque las dosis de los individuos de edad avanzada no sean más altas.
Indicaciones
Prevención y tratamiento por vía oral de la enfermedad tromboembólica.
Dosificación
Recomendaciones generales: se observa una significativa variabilidad interindividual en la sensibilidad a los anticoagulantes, la cual puede, además, sufrir modificaciones a lo largo del tratamiento. Esto hace imprescindible medir periódicamente la coagulabilidad sanguínea mediante pruebas estandarizadas y, llegado el caso, adaptar la dosificación a los resultados obtenidos; es ésta una condición sin la cual no deberá utilizarse AZECAR. La dosis total diaria debe administrarse siempre en 1 toma y a la misma hora del día. Tener en cuenta los apartados Precauciones e Interacciones medicamentosas para una correcta adaptación de la posología al cuadro clínico del paciente. La dosis de acenocumarol se establecerá en forma individual para cada paciente según criterio médico. Como posología de orientación se recomienda: dosificación inicial: si el tiempo de protrombina se encuentra dentro de valores normales antes del inicio del tratamiento: día 1: 8 mg (a 12 mg); día 2: 4 mg (a 8 mg). A partir del tercer día, se sugiere adaptar la dosis de mantenimiento al tiempo de protrombina o a la RIN, p.ej.: tiempo de protrombina > 50% o RIN < 1,70, 8 mg (2 comprimidos de 4 mg); tiempo de protrombina 30-50% RIN 2,53-1,70, 4 mg (1 comprimido de 4 mg); tiempo de protrombina 15-29% o RIN 4,29-2,58, 1 mg (¼ de comprimido de 4 mg o 1 comprimido de 1 mg). Si el tiempo de protrombina previo al inicio es anormal, se recomienda extremar la precaución al determinar las dosis iniciales. Dosis de mantenimiento/pruebas de control: debido a la variabilidad observada en la respuesta de cada paciente, el ajuste adecuado de las dosis de mantenimiento debe realizarse determinando periódicamente el tiempo de coagulación mediante pruebas de laboratorio, con el objetivo de mantenerlo dentro del rango terapéutico deseado. La dosis de mantenimiento individual se establecerá solamente según el control periódico y exacto, por ejemplo una vez al mes, del tiempo de protrombina (tiempo de Quick) o de la medida internacional del grado de coagulabilidad sanguínea (INR - International Normalized Ratio = Razón Internacional Normalizada o RIN). La dosis de mantenimiento se ajusta generalmente en un rango de 1 a 8 mg por día, según el tiempo de protrombina o la RIN, las características del paciente y de su enfermedad. Antes de comenzar el tratamiento y hasta lograr la estabilización de la coagulabilidad dentro del rango óptimo deseado, debe controlarse diariamente el tiempo de tromboplastina. Posteriormente se pueden ir espaciando los controles en forma gradual, particularmente en pacientes tratados a largo plazo en quienes los resultados de las pruebas han sido estables. Se recomienda extraer sangre para las pruebas siempre a la misma hora del día. Para la vigilancia del tratamiento, los esfuerzos por estandarizar las pruebas entre distintos laboratorios condujeron a la adopción ampliamente difundida de la Razón Internacional Normalizada o RIN. La RIN es el cociente entre el tiempo de protrombina en el plasma anticoagulado del paciente y el tiempo de protrombina en plasma normal, usando la misma tromboplastina en el mismo sistema de examen, elevada a una potencia de valor definido por el Indice de Sensibilidad Internacional (ISI), tal como fuera determinado para la tromboplastina de referencia, utilizando el procedimiento de la OMS. Cuanto menor sea el tiempo de protrombina, mayores serán el tiempo de tromboplastina y la RIN del paciente. El valor de RIN objetivo a lograr en el tratamiento se establecerá según criterio médico en base a la indicación y al cuadro clínico del paciente. Por lo general, en el rango de valores RIN = 2-4,5 la mayoría de los pacientes no desarrollan recurrencias tromboembólicas ni complicaciones hemorrágicas severas. Por regla general, no es necesario suspender la medicación gradualmente al interrumpir el tratamiento. No obstante, en ciertos pacientes de alto riesgo, como por ejemplo, luego de un infarto agudo de miocardio, la suspensión del tratamiento debe ser gradual a fin de evitar la ocurrencia extremadamente rara de una hipercoagulabilidad de rebote.
Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad al acenocumarol, otros derivados cumarínicos o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Embarazo. Pacientes incapacitados para autoadministrarse correctamente el esquema posológico indicado que no cuenten con la asistencia adecuada (p. ej. demencia senil, alcoholismo, ciertas enfermedades mentales). Trastornos hemorragíparos y toda condición en la cual el riesgo asociado de complicaciones hemorrágicas supere al posible beneficio clínico de su administración. Antes o después de una cirugía, particularmente intervenciones neuroquirúrgicas, oftalmológicas, traumatizantes o cruentas. Antecedentes de úlcera gastroduodenal activa y/o sangrado gastrointestinal, urogenital o del aparato respiratorio. Hemorragia cerebrovascular. Pericarditis aguda y derrame pericárdico. Endocarditis infecciosa. Hipertensión arterial severa. Insuficiencia hepática o renal severa. Hiperfibrinólisis (cirugías o lesiones de tejidos ricos en activador del plasminógeno, cirrosis hepática).
Reacciones adversas
A las dosis terapéuticas, el medicamento es, generalmente, bien tolerado y no provoca efectos adversos. Estimación de la frecuencia: muy raros: < 0,01%; raros: ≥0,01% a < 0,1%; infrecuentes: ≥1% a < 1%; frecuentes: ≥1% a < 10%; muy frecuentes: ≥10%. Hemorragia: la hemorragia en diversos órganos es un efecto colateral común en asociación con AZECAR; su ocurrencia se relaciona con la dosis administrada, la edad del paciente y la naturaleza de la patología subyacente, pero no con la duración del tratamiento. Tracto gastrointestinal e hígado: raros: pérdida de apetito, náuseas, vómitos. Muy raros: daño hepático. Piel: raros: reacciones alérgicas en forma de urticaria y otras erupciones, alopecia reversible. Muy raros: necrosis cutánea hemorrágica (generalmente asociada con deficiencia congénita de proteína C o de su cofactor, la proteína S), vasculitis.
Precauciones
Se recomienda el control minucioso de los pacientes en los cuales la unión de acenocumarol a las proteínas plasmáticas puede estar reducida, p. ej. tirotoxicosis, tumores, nefropatías, procesos infecciosos e inflamatorios. Se recomienda especial cuidado en los pacientes con disfunción hepática, ya que puede estar alterada también la síntesis de los factores de la coagulación o puede haber una disfunción plaquetaria subyacente. Los trastornos que afectan la absorción gastrointestinal pueden alterar el efecto anticoagulante de AZECAR. Se tendrá precaución en los pacientes con certeza o sospecha de deficiencia de proteína C o de proteína S (por ejemplo, sangrado anormal consecutivo a una lesión) (ver Reacciones adversas). La medicación anticoagulante debe ser controlada con especial cuidado en los pacientes de edad avanzada. Durante el tratamiento con anticoagulantes, las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas, por lo que deben evitarse. Las inyecciones subcutáneas e intravenosas, por otra parte, no conducen a tales complicaciones. No hay evidencia de que acenocumarol influya sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinarias. No obstante, se sugiere aconsejar a los pacientes ambulatorios que lleven consigo una tarjeta de anticoagulación, ante la constante posibilidad de lesiones y sus implicancias al estar bajo tratamiento anticoagulante. Datos de seguridad preclínica: luego de una dosis única oral o intravenosa, el acenocumarol mostró bajo nivel de toxicidad en ratones, ratas y conejos, y moderado en perros. Los estudios de dosis repetidas muestran al hígado como el principal órgano blanco de la toxicidad de los derivados cumarínicos, incluido el acenocumarol. Su administración en dosis supraterapéuticas puede provocar hemorragias. Toxicidad reproductiva, teratogenicidad: no se llevaron a cabo experiencias con acenocumarol en animales. No obstante, la interferencia placentaria y transplacentaria con los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K puede dar lugar a anomalías embrionarias o fetales y a hemorragias neonatales, tanto en animales como en seres humanos. Mutagenicidad: a partir de investigaciones efectuadas en sistemas celulares bacterianos y mamíferos in vitro, incluyendo un estudio de reparación del ADN en hepatocitos de rata, puede concluirse que el acenocumarol o sus metabolitos carecen de efecto mutagénico. Un estudio in vitro en linfocitos humanos ha demostrado cierta actividad mutagénica leve, con concentraciones efectivas de acenocumarol, ≥ 188 y ≥ 250mcg/ml (con activación metabólica y sin ella, respectivamente), que fueron 500 a 1.000 veces mayores que las concentraciones en el plasma humano luego de la administración de dosis habituales. Carcinogenicidad: no se realizaron estudios de exposición al acenocumarol de por vida en animales. La cumarina, en dosis que claramente excedían a la dosis máxima tolerada (MTD), indujo un incremento en la incidencia de los tumores hepáticos en ratas, sin impacto sobre la sobrevivencia. No se registraron hallazgos de este tipo en los ratones. La inducción de hepatomas observada en ratones por anticoagulantes del grupo de las cumarinas probablemente no indica un riesgo de carcinogenicidad aumentado en los seres humanos. La hepatotoxicidad de la cumarina y sus derivados en la rata se considera asociada con la inducción enzimática y la vía metabólica de la cumarina o sus metabolitos, propia de esta especie de roedores. Embarazo: dado que acenocumarol, al igual que otros derivados de la cumarina, puede estar relacionado con malformaciones congénitas, su administración está contraindicada durante el embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que tomen medidas anticonceptivas durante el tratamiento. Lactancia: la sustancia activa pasa a la leche materna en cantidades tan pequeñas que no son de temer efectos indeseados en el lactante. No obstante, como prevención, se recomienda administrar al lactante 1 mg de vitamina K1 por semana. Niños: las experiencias con anticoagulantes orales en niños, incluso con acenocumarol, siguen siendo limitadas. Se recomiendan mayor precaución y un control más frecuente del tiempo de protrombina y de la RIN. Pacientes de edad avanzada: se sugiere un monitoreo especialmente minucioso (ver Farmacocinética). Interacciones medicamentosas: los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto anticoagulante de AZECAR: alopurinol, esteroides anabólicos, andrógenos, agentes antiarrítmicos (p. ej. amiodarona, quinidina), antibióticos (p. ej. eritromicina, tetraciclina, neomicina, cloranfenicol y amoxicilina), ácido clofíbrico y derivados y análogos estructurales del ácido clofíbrico, disulfiram, ácido etacrínico, glucagón, cimetidina, derivados imidazólicos (por ejemplo metronidazol y, aun cuando se lo administre localmente, miconazol), sulfonamidas incluso el cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprima), sulfonilureas tales como la tolbutamida y la clorpropamida, hormonas tiroideas (incluso la dextrotiroxina), sulfinpirazona, simvastatina y tamoxifeno. Los siguientes fármacos alteran la hemostasia y pueden potenciar la actividad anticoagulante de AZECAR, incrementando así el riesgo de hemorragia gastrointestinal: heparina, inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como el ácido salicílico y sus derivados (por ejemplo el ácido acetilsalicílico, el ácido paraaminosalicílico, el diflunisal), fenilbutazona u otros derivados pirazolónicos (sulfinpirazona) y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. El uso de AZECAR junto con estas sustancias, en consecuencia, no es aconsejable. Cuando se prescribe AZECAR en combinación con estos fármacos, las pruebas de coagulación deben llevarse a cabo con mayor frecuencia. Los siguientes fármacos pueden disminuir el efecto anticoagulante de AZECAR: aminoglutetimida, barbitúricos, carbamacepina, colestiramina (ver Sobredosificación), griseofulvina, anticonceptivos orales y rifampicina. Otras interacciones: durante el tratamiento concomitante con derivados hidantoínicos puede elevarse la concentración sérica de hidantoína. AZECAR puede potenciar el efecto hipoglucemiante de los derivados de la sulfonilurea. Puesto que no pueden predecirse ni la severidad ni los signos tempranos de las interacciones, los pacientes que reciben AZECAR, en particular si padecen asimismo una disfunción hepática, deben disminuir su ingestión de bebidas alcohólicas.
Advertencias
Se recomienda suma precaución cuando sea necesario reducir el tiempo de tromboplastina para intervenciones diagnósticas o terapéuticas (angiografías, punciones, cirugía menor, extracciones dentales, etc.). En los casos de insuficiencia cardíaca severa se requiere suma precaución en la dosificación, ya que la activación o la gamma-carboxilación de los factores de la coagulación pueden estar reducidas a causa de la congestión hepática; por el contrario, al revertir la congestión hepática pueden requerirse dosis mayores.
Conservación
Conservar al abrigo del calor (no mayor de 25°C) y de la humedad excesiva. Proteger de la luz.
Sobredosificación
Las dosis únicas aunque sean muy elevadas no suelen ser peligrosas. La administración continuada de dosis diarias supraterapéuticas puede dar lugar a manifestaciones clínicas de sobredosificación. Síntomas: el comienzo y la severidad de los síntomas dependen de la sensibilidad individual, del grado de la sobredosis y de la duración del tratamiento. La hemorragia es el principal signo de intoxicación con los anticoagulantes orales. Las más frecuentemente observadas son: hemorragia cutánea (80%), hematuria (52%), hematomas, hemorragia gastrointestinal, incluida hematemesis, sangrado uterino, epistaxis, hemorragia gingival y hemorragia articular. Las pruebas de laboratorio revelan un tiempo de protrombina extremadamente bajo (o un valor de RIN elevado), la prolongación pronunciada del tiempo de recalcificación o del tiempo de tromboplastina, y la alteración de la gamma-carboxilación de los factores II, VII, IX y X. Tratamiento: si el paciente no ha estado recibiendo previamente anticoagulantes, se presenta para el tratamiento en el lapso de 1 hora después de la ingesta, no se halla embotado, comatoso o convulsivo y no presenta evidencias de hemorragia, pueden intentarse la emesis con jarabe de ipecacuana y el lavado gástrico con sonda orogástrica de diámetro grande. El lavado gástrico también puede provocar hemorragia. A continuación del lavado gástrico puede administrarse carbón activado. En los pacientes que ya se hallan anticoagulados no debe inducirse la emesis. La reversión de la anticoagulación mediada por la vitamina K puede ser peligrosa en los pacientes que requieren anticoagulación constante (por ejemplo, prótesis de válvulas cardíacas). La colestiramina puede incrementar en grado marcado la eliminación del fármaco por inhibición de la circulación enterohepática. Medidas de emergencia y de sostén: en situaciones de emergencia con hemorragia severa, los factores de la coagulación pueden ser regresados a la normalidad por medio de la administración de sangre entera fresca o plasma congelado fresco. Antídoto: la vitamina K1 (fitomenadiona) puede antagonizar el efecto inhibitorio de AZECAR sobre la gamma-carboxilación hepática de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K en un plazo de 3 a 5 horas. En el caso de hemorragias no significativas desde el punto de vista clínico, tales como un sangrado nasal breve o hematomas aislados pequeños, a menudo es suficiente la reducción temporaria de la dosis de AZECAR. En casos de hemorragia moderada se administrarán 2 a 5 mg de vitamina K1 por vía oral. Si hay evidencias de anticoagulación significativa se administrarán 5 a 10 mg de vitamina K1 por vía IV muy lenta (a una velocidad que no exceda 1 mg/minuto). Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de toxicología, en especial: Hospital Dr. Alejandro Posadas: Tel. (011) 4654-6648/4658-7777; Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel. (011) 4962-6666/2247; Hospital de Niños Dr. Pedro de Elizalde: Tel. (011) 4300-2115.
Presentación
AZECAR 4: Envase con 30 Comprimidos Flexidosis.

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