Prospecto ASOTAX®

Composición
Cada frasco ampolla de 30 mg de Asotax contiene: Paclitaxel 30,0 mg. Excipientes: Aceite de castor polioxil 35; Alcohol anhidro c.s.p. 5,0 ml. Cada frasco ampolla de 100 mg de Asotax contiene: Paclitaxel 100,0 mg. Excipientes: Aceite de castor polioxil 35; Alcohol anhidro c.s.p. 16,7 ml. Cada frasco ampolla de 150 mg de Asotax contiene: Paclitaxel 150,0 mg. Excipientes: Aceite de castor polioxil 35; Alcohol anhidro c.s.p. 25,0 ml.
Farmacología
Paclitaxel es un producto natural con actividad antitumoral. El nombre químico es 4,10-diacetato 2- benzoato 13-éster de 5 beta,20 epoxi 1,2 alfa, 4,7 beta, 13 alfa hexahidroxitax-11-eno-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilsoserina. Paclitaxel es un nuevo agente que promueve el ensamble de los microtúbulos de los dímeros de tubulina, estabilizándolos para prevenir su depolimerización. Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización normal de la red de microtúbulos que es fundamental para la interfase y las funciones mitóticas de las células.
Farmacocinética
La farmacocinética de paclitaxel ha sido evaluada en pacientes adultos cancerosos que recibieron dosis simples de 15-135 mg/m2 administrado en infusión de 6 horas (n=36) y 135-275 mg/m2 en infusión de 24 horas (n=54). Estudios in vitro de unión a proteínas humanas de suero, utilizando concentraciones de paclitaxel en un rango de 0,1-50 mg/ml, indican que entre un 89-98% de la droga está unida. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina, no afecta la unión a proteínas de paclitaxel. Después de la administración i.v. la concentración plasmática de la droga decae en forma bifásica. La rápida caída inicial representa la distribución al compartimiento periférico y una significativa eliminación de la droga. La fase lenta es debida, en parte, a un reflujo lento de la droga desde el compartimiento periférico. La vida media de eliminación fue estimada en un rango de 5,3 (4,6) a 17,4 (4,7) horas.
Indicaciones
Paclitaxel está indicado como terapia de primera línea y subsiguiente para el tratamiento del carcinoma de ovario avanzado. Como terapia de primera línea Paclitaxel está indicado en combinación con cisplatino. Paclitaxel está indicado para el tratamiento coadyuvante en el cáncer de mama con nódulos positivos, administrado en secuencia, con quimioterapia combinada conteniendo doxorubicina. En ensayos clínicos, hubo un efecto favorable global sobre la ausencia de enfermedad y la sobrevida en la población total de pacientes tratados con tumores receptores-positivos y receptores-negativos. No obstante este beneficio ha sido demostrado específicamente en base a datos disponibles (promedio de seguimiento, hasta 30 meses) solamente en pacientes con tumores receptores negativos a estrógenos y progesterona. Paclitaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama después del fracaso de la quimioterapia combinada para enfermedad metastásica o con recaídas en el término de 6 meses de quimioterapia adyuvante. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina, a menos que esté clínicamente contraindicada. Paclitaxel en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea en cáncer pulmonar de células no pequeñas que no son candidatos para cirugía potencialmente curativa y/o terapia de radiación. Paclitaxel está indicado para el tratamiento de segunda línea del sarcoma Kaposi relacionado con SIDA.
Dosificación
Todas las pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dicha premedicacion puede consistir en dexametasona 20 mg vía oral administrado 12 y 6 horas antes de paclitaxel, difenhidramina (o equivalente) 50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel. Ensayos clínicos adecuados de dosis-respuesta no se han completado aún. Paclitaxel a dosis de 135 mg/m2 administrado por vía i.v. durante 24 horas ha demostrado ser efectivo en pacientes con carcinoma metastático de ovario después que ha fallado la primera línea de tratamiento, o quimioterapias subsecuentes. Dosis mayores con o sin G-CSF, han producido respuestas similares a 135 mg/m2. La toxicidad neurológica y hematológica aumenta con la dosis, especialmente por encima de 190 mg/m2. Otros estudios confirman la utilización en 3 horas de infusión con 33% de respuestas objetivas. Las dosis varían de 135 a 175 mg/m2. En cáncer de mama metastásico recaído en esquemas terapéuticos asociados a doxorubicina (50-75 mg/m2). Las dosis de paclitaxel son de 150-180 mg/m2 variando el tiempo de infusión al igual que en el caso de ovario. Paclitaxel ha demostrado eficacia terapéutica en cáncer de pulmón a células no pequeñas como monoterapia o en asociación con cisplatino y carboplatino. Preparación y administración: Atención: Paclitaxel es una droga anticancerosa citotóxica y como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe guardarse precaución en su manejo. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de paclitaxel contacta la piel, lavar la misma completa e inmediatamente con agua y jabón. Si paclitaxel contacta las mucosas, enjuagar las mismas con agua. La solución concentrada de paclitaxel para infusión, debe diluírse antes de la infusión. Debe diluirse paclitaxel en solución de cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% en solución de Ringer, para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Los productos de inyección parenteral deben inspeccionarse visualmente buscando partículas o decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente la permitan. Después de la preparación, la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de la formulación.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo. Hipersensibilidad al Cremophor EL (aceite de castor polioxietilado). Paclitaxel no deberá usarse en pacientes con una neutropenia < 1500 cel/mm3.
Reacciones adversas


Los datos de la tabla corresponden a la experiencia obtenida de 402 pacientes enroladas en 8 estudios clínicos, con carcinoma de ovario o de mama. Ninguna de las toxicidades observadas fueron influidas por la edad. La supresión de la actividad de la médula ósea es la toxicidad que limita la dosis de paclitaxel. La neutropenia es dosis-dependiente y rápidamente reversible. Fue frecuente la aparición de fiebre (19% de todos los tratamientos) y se asoció con neutropenia en un 5% de los cursos. El 35% de los pacientes presentó al menos un episodio infeccioso y el 13% de todos los cursos fueron asociados con un episodio infeccioso. Las complicaciones infecciosas más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior y sepsis. La trombocitopenia fue menos frecuente y marcada que la neutropenia, entre los días 8 y 9 se produce el descenso más marcado de plaquetas. Se presenta anemia (HB < 11 g/dl) en el 90% de las pacientes. La incidencia y la severidad de la anemia parece incrementarse con la exposición al paclitaxel. Anemia severa ocurrió en el 24% de las pacientes. El 19% de los cursos de paclitaxel se asociaron a una reacción de hipersensibilidad, pero sólo el 2% de los pacientes desarolló un cuadro severo que requirió tratamiento y/o discontinuar la infusión de paclitaxel. Diarrea, hipotensión y dolor torácico fueron los síntomas más frecuentes. El 39% de los pacientes experimentó manifestaciones menores compatibles con hipersensibilidad a la medicación. Ninguna de las reacciones menores requirieron interrupción de la infusión con paclitaxel. La mayoría de los episodios de bradicardias e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron tratamiento. El 19% de los pacientes que tenían ECG normal previo al estudio desarrollaron un trazado anormal, comparado con un 57% en el subgrupo con línea de base anormal. Las modificaciones más frecuentes observadas fueron anormalidades específicas en la repolarización, taquicardia sinusal y latidos prematuros. Debido a que no hubo grupo control, la relación entre paclitaxel y las alteraciones del ECG no son claras, y, en caso de ser necesario, se debe indicar a requerimiento marcapaso transitorio o definitivo. La neuropatía periférica se observó en el 62% de las pacientes, manifestándose frecuentemente como parestesia leve. La severidad los síntomas aumenta con el incremento de la dosis. La neuropatía periférica resultante de terapia previa no es una contraindicación para paclitaxel. En el 55% de las pacientes se observó artralgia/mialgias leves que consistían en dolor en las grandes articulaciones, brazos y piernas. Los síntomas aparecen 2-3 días después de la administración de paclitaxel y se resuelven en pocos días. La incidencia y severidad de la artralgia y de la mialgia fue claramente dosis-dependiente y más frecuente en pacientes que recibieron G-CSF. En pacientes con función hepática normal previa, la administración de paclitaxel indujo un aumento del 87% en la bilirrubina, 23% en la fosfatasa alcalina y 16% en las transaminasas AST (SGOT) y ALT (SGPT). No existe evidencia de toxicidad en pacientes con enzimas hepáticas elevadas. A las dosis recomendadas se ha observado en forma leve a moderada alopecia y efectos colaterales gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea y mucositis.
Precauciones
Las pacientes deben ser pretratadas con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel. Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión requieren tratamiento; han ocurrido angioedema y urticaria generalizada en el 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Estas reacciones son, probablemente, mediadas por histamina. Aquellas pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestas al fármaco nuevamente. La supresión del funcionamiento de la médula ósea (neutropenia primaria), es dosis-dependiente y es la toxicidad limitante de la dosis. La disminución de los neutrófilos llega a su punto mínimo con una media de 11 días. Se debe realizar monitoreo frecuente del recuento globular durante el tratamiento con paclitaxel. Las pacientes no deberían ser retratadas con ciclos subsiguientes de paclitaxel hasta que los neutrófilos se recuperen por encima de 1500 cel/mm3 y las plaquetas por encima de 100.000 cel/mm3. En dos pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardíaco. Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones. Con el objeto de minimizar la exposición de la paciente al plastificador DEHP (di- (2-etilhexil)), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio, polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno. Paclitaxel deberá administrarse con un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrón. Embarazo: Paclitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Paclitaxel ha mostrado embrio y fetotoxicidad en ratas y conejos. No existen estudios en mujeres embarazadas. Si paclitaxel es usado durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, deberá informársele sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas para que eviten el embarazo durante la terapia con paclitaxel. Lactancia: No se sabe si paclitaxel se excreta por la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan por leche humana y por el potencial de reacciones adversas en niños que toman pecho, se recomienda suspender la lactancia natural cuando se recibe paclitaxel.
Interacciones
En los estudios de Fase 1, utilizando dosis de paclitaxel (110-200 mg/m2) y cisplatino (50 a 75 mg/m2) dados como una infusión secuencial, la mielosupresión fue más profunda cuando paclitaxel fue dado después del cisplatino que con la secuencia alternativa (paclitaxel antes que cisplatino). Los estudios farmacocinéticos de estas pacientes demostraron una disminución en el clearance de aproximadamente 33% cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Basado en datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición en el metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol. Por lo tanto debe tenerse cuidado cuando se traten pacientes con paclitaxel, en casos que estén recibiendo ketoconazol concomitante. En caso de neutropenia severa ( < 500 cel/mm3 por siete días o más) durante un curso de paclitaxel, se recomienda una disminución en la dosis del 20% para los cursos subsiguientes. Las pacientes que han recibido terapia previa han experimentado mayor mielosupresión. Existe poca experiencia en esas pacientes con dosis superiores a 135 mg/m2. Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad a productos que contienen Cremophor EL (por ej., concentrado de ciclosporina para inyección) no deben recibir paclitaxel. Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren discontinuación inmediata de paclitaxel y un tratamiento sintomático agresivo. Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere una reducción de la dosis en todos los ciclos subsecuentes de paclitaxel del 20%. No existe evidencia que la toxicidad de paclitaxel aumenta en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible para pacientes con colestasis severa previa. Debido a que el hígado juega un rol importante en el metabolismo de paclitaxel, debe tenerse precaución cuando se administra a pacientes con daño hepático severo. Alteraciones de pruebas de laboratorio: Puede aumentar los valores de fosfatasa alcalina de aspartato amino transferasa (SGOT) y bilirrubina. Triglicéridos: también se ha demostrado su elevación. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: El potencial carcinogénico de paclitaxel no ha sido estudiado. Se demostró que paclitaxel es mutagénico tanto in vitro como in vivo en los sistemas de prueba de mamíferos. En ratas medicadas con paclitaxel se observaron números reducidos de implantaciones y fetos vivos. También se ha demostrado que paclitaxel es un tóxico embriofetal en conejos que reciben la droga durante la organogénesis. Lactancia: se desconoce si paclitaxel es excretado en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en leche humana y debido al potencial de serias reacciones adversas en el amamantamiento de niños, se recomienda que se discontinúe el amamantamiento cuando se recibe terapia con paclitaxel. Embarazo: paclitaxel puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se ha demostrado que paclitaxel es un tóxico embriofetal en conejos y que reduce la fertilidad en ratas. En estos estudios se ha demostrado que paclitaxel resulta en abortos, disminución del cuerpo lúteo, disminución de las implantaciones y fetos vivos y aumento de las resorciones y muertes embriofetales. No se produjeron macroalteraciones externas del tejido blando o del esqueleto. No hay estudios realizados en mujeres embarazadas. Si se utiliza el producto durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe la droga, la paciente debe ser evaluada con respecto al potencial riesgo. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejadas a evitar quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel.
Conservación
Concentrado para infusión: Conservar en su envase original entre 2° y 8° C. El congelamiento no afecta adversamente el producto. Solución preparada para administración: a temperatura ambiente (no mayor de 30° C) es estable por 27 horas.
Sobredosificación
No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. La complicación primaria de la sobredosificación consistiría en supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-9212/9247/9248. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4469-9300.
Presentación
Envases conteniendo 1 frasco ampolla por 5 ml (30 mg). Envases conteniendo 5 frascos ampolla por 5 ml (30 mg) con tubuladura y filtro de 0,22 micrón. Envases conteniendo 1 frasco ampolla por 25 ml (150 mg) con tubuladura y filtro de 0,22 micrón. Envases conteniendo 1 frasco ampolla por 16,7 ml (100 mg).
Revisión
Noviembre de 2006.

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