Prospecto AMLOC PLUS

Composición
5 mg/10 mg: Cada comprimido contiene: Besilato de amlodipina (equivalente a amlodipina) 5 mg. Atorvastatina cálcica (equivalente a atorvastatina) 10 mg. 5 mg/ 20 mg: Cada comprimido contiene: 5 mg/10 mg: Besilato de amlodipina (equivalente a amlodipina) 5 mg. Atorvastatina cálcica (equivalente a atorvastatina) 20 mg. 10mg/10 mg: Cada comprimido contiene: 5 mg/10 mg: Besilato de amlodipina (equivalente a amlodipina) 10 mg. Atorvastatina cálcica (equivalente a atorvastatina) 10 mg. 10 mg/20 mg: Cada comprimido contiene: 5 mg/10 mg: Besilato de amlodipina (equivalente a amlodipina) 10 mg. Atorvastatina cálcica (equivalente a atorvastatina) 20 mg. Excipientes: carbonato de calcio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, Opadry Blanco u Opadry Azul.
Farmacología
Mecanismo de Acción: AMLOC PLUS es una combinación de dos drogas, un bloqueador del canal de calcio, tipo dihidropiridina (amlodipina) y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina). El componente amlodipina de AMLOC PLUS inhibe el flujo transmembrana de los iones de calcio hacia el interior de la musculatura cardíaca y vascular lisa. El componente atorvastatina de AMLOC PLUS es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima de velocidad limitante que convierte la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Amlodipina: Datos experimentales indican que amlodipina se une a los sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles de la musculatura cardíaca y vascular lisa dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos. Amlodipina inhibe el flujo de iones de calcio a través de las membranas celulares en forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células de la musculatura vascular lisa que sobre las células de la musculatura cardíaca. Efectos inotrópicos negativos pueden ser detectados in vitro pero dichos efectos no han sido vistos en animales intactos con dosis terapéuticas. La concentración de calcio sérico no se ve afectada por la amlodipina. Amlodipina es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre la musculatura vascular lisa para causar una disminución en la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Los mecanismos precisos por los cuales amlodipina alivia la angina no han sido completamente delineados, pero se supone que incluyen lo siguiente: Angina post-ejercicio: En pacientes con angina post-ejercicio, amlodipina reduce la resistencia periférica total (post-carga) en contra de la cual trabaja el corazón y reduce el índice frecuencia cardíaca por presión arterial, y de este modo la demanda de oxígeno miocárdica disminuye a cualquier nivel de ejercicio. Angina vasoespástica: Se ha demostrado que amlodipina bloquea la constricción y restablece el flujo sanguíneo en las arterias coronarias y arteriolas en respuesta al calcio, potasio, epinefrina, serotonina y al análogo de tromboxano A2, en modelos experimentales de animales y en vasos coronarios humanos in vitro. Esta inhibición del espasmo coronario es responsable de la eficacia de amlodipina en la angina vasoespástica (de Prinzmetal o variante). Atorvastatina: El colesterol y los triglicéridos circulan en la corriente sanguínea como parte de los complejos lipoproteínicos. Con la ultracentrifugación, estos complejos se dividen en fracciones de HDL (lipoproteínas de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteínas de baja densidad), y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado se incorporan en VLDL y se liberan en el plasma para la distribución a los tejidos periféricos. El LDL se forma del VLDL y es catabolizado principalmente a través del receptor LDL de alta afinidad. Estudios clínicos y patológicos muestran que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total (C- Total), colesterol LDL (C-LDL), y apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, mientras que los niveles elevados de C-HDL están asociados con un menor riesgo cardiovascular. Investigaciones epidemiológicas han determinado que la mortalidad y morbilidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C-Total y C-LDL, e inversamente con el nivel de C-HDL. En modelos de animales, atorvastatina disminuye los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas al inhibir la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y al aumentar el número de receptores LDL hepáticos sobre la superficie celular para aumentar la captación y catabolismo de las LDL; atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina reduce el C-Total, el C-LDL, y la apo B en pacientes con HF homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia, y dislipidemia mixta. Atorvastatina también reduce el C- VLDL y TG, y produce aumentos variables en el C-HDL y apolipoproteína A-1. Atorvastatina reduce el C- Total, el C-LDL, el C-VLDL, la apo B, TG, y el C-no-HDL, y aumenta el C-HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. Atorvastatina reduce el colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia (C-IDL) en pacientes con disbetalipoproteinemia. Al igual que las LDL, lipoproteínas ricas en triglicéridos y enriquecidas en colesterol, incluyendo VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y remanentes, pueden también promover la aterosclerosis. Los triglicéridos plasmáticos elevados son encontrados frecuentemente en una tríada con bajos niveles de C-HDL y partículas pequeñas de LDL, así como también en asociación con los factores de riesgo metabólicos no lípidos para el desarrollo de enfermedad coronaria. Como tal, los TG plasmáticos totales no han demostrado en forma consistente ser un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria. Además, el efecto independiente del HDL elevado o de TG menores con riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovasculares y coronarias no ha sido establecido. Farmacocinética y Metabolismo: Absorción: Estudios con amlodipina: Luego de la administración oral de las dosis terapéuticas de amlodipina sola, la absorción produce concentraciones plasmáticas pico entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada del 64% al 90%. La biodisponibilidad de amlodipina cuando se administra sola no es alterada por la presencia de alimentos. Estudios con atorvastatina: Luego de una administración oral sola, atorvastatina es rápidamente absorbida; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el término de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (droga principal) es aproximadamente del 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30%. La disponibilidad sistémica baja se atribuye al clearance pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático de primer paso. Aunque los alimentos disminuyen el grado y la extensión de la absorción de la droga en aproximadamente un 25% y un 9%, respectivamente, cuando se evalúa por medio de la Cmáx y AUC, la reducción del C-LDL es similar si atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones de atorvastatina plasmáticas son menores (aproximadamente 30% para la Cmáx y AUC) luego de la administración vespertina del medicamento comparada con la matinal. Sin embargo, la reducción del C-LDL es la misma independientemente del momento del día en que se administre el medicamento (ver Dosificación). Estudios con AMLOC PLUS: Luego de la administración oral de AMLOC PLUS, las concentraciones plasmáticas pico de amlodipina y atorvastatina se observan en 6 a 12 horas y 1 a 2 horas después de la dosis, respectivamente. El grado y la extensión de la absorción (biodisponibilidad) de la amlodipina y la atorvastatina de AMLOC PLUS no son significativamente diferentes de la biodisponibilidad de amlodipina y atorvastatina administradas en forma separada (ver anteriormente). La biodisponibilidad de la amlodipina de AMLOC PLUS no fue afectada por los alimentos. Aunque los alimentos disminuyen el grado y extensión de la absorción de la atorvastatina de AMLOC PLUS en aproximadamente un 32% y 11%, respectivamente, como lo hace cuando la atorvastatina se administra sola. La reducción del C-LDL es similar si atorvastatina es administrada con o sin alimentos. Distribución: Estudios con amlodipina: Estudios ex vivo han demostrado que aproximadamente el 93% de la amlodipina circulante se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. Los niveles plasmáticos de amlodipina en un estado estable son alcanzados luego de 7 a 8 días de administración diaria consecutiva. Estudios con atorvastatina: El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Atorvastatina se une ≥ 98% a las proteínas plasmáticas. La relación sangre/plasma de aproximadamente 0,25 indica una escasa penetración de la droga en los glóbulos rojos. En base a observaciones efectuadas en ratas, la atorvastatina cálcica parece ser secretada en la leche materna (ver Contraindicaciones y Advertencias, Mujeres en período de lactancia). Metabolismo: Estudios con amlodipina: Amlodipina es extensamente convertida (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático. Estudios con atorvastatina: Atorvastatina es extensamente metabolizada a derivados orto- y parahidroxilados y a varios productos de beta-oxidación. La inhibición in vitro sobre la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por el citocromo P450 3A4, consistentes con la elevación de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos luego de la administración conjunta de eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima (ver Advertencias, Interacciones medicamentosas). En animales, el metabolito orto-hidroxi es posteriormente glucuronizado. Eliminación: Estudios con amlodipina: La eliminación del plasma es bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 30-50 horas. Se elimina por orina un 10% como amlodipina (droga principal) y un 60% como metabolitos. Estudios con atorvastatina: Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente por la bilis luego del metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, la droga no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media de la eliminación plasmática promedio de atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina después de la administración oral. Poblaciones Especiales: Ancianos: Estudios con amlodipina: Los pacientes mayores tienen un clearance de amlodipina reducido que genera un aumento en el AUC de aproximadamente un 40-60%, por lo que una menor dosis inicial de amlodipina puede ser requerida. Estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para la Cmáx y 30% para el AUC) en individuos mayores sanos (edad ≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción del C-LDL con cualquier dosis de atorvastatina en la población de adultos mayores en comparación con los adultos jóvenes (ver Advertencias, Uso en Ancianos). Pediatría: Estudios con amlodipina: Sesenta y dos pacientes hipertensos de 6 a 17 años de edad recibieron dosis de amlodipina entre 1,25 mg y 20 mg. El clearance ajustado según el peso y el volumen de distribución fueron similares a los valores en adultos. Estudios con atorvastatina: Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica no se encuentran disponibles. Sexo: Estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en mujeres difieren de las observadas en los hombres (aproximadamente un 20% más altas para la Cmáx y un 10% menor para el AUC); sin embargo, no hay diferencias clínicamente significativas en la reducción del C-LDL con atorvastatina entre hombres y mujeres. Insuficiencia renal: Estudios con amlodipina: La farmacocinética de amlodipina no se encuentra significativamente influenciada por la insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal pueden, por lo tanto, recibir la dosis inicial de amlodipina habitual. Estudios con atorvastatina: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre la reducción de C-LDL de atorvastatina; de este modo, el ajuste de dosis de atorvastatina en pacientes con insuficiencia renal no es necesario (ver Dosificación). Hemodiálisis: Aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, no es esperable que la hemodiálisis aumente significativamente el clearance de atorvastatina y/o amlodipina dado que las drogas se encuentran extensamente unidas a las proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática: Estudios con amlodipina: Los pacientes mayores y los pacientes con insuficiencia hepática tienen un clearance de amlodipina disminuido con un aumento resultante en el AUC de aproximadamente 40 - 60 %, por lo que una menor dosis inicial puede ser requerida. Estudios con atorvastatina: En pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente. La Cmáx y el AUC son cuatro veces mayores en pacientes con enfermedad Child-Pugh A. La Cmáx y el AUC de atorvastatina aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente, en pacientes con la enfermedad Child-Pugh B (ver Contraindicaciones). Insuficiencia cardíaca: Estudios con amlodipina: En pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a severa, el aumento en el AUC de amlodipina fue similar a la observada en adultos mayores y en pacientes con insuficiencia hepática. Farmacodinamia: Efectos hemodinámicos de Amlodipina: Luego de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipina produce vasodilatación dando como resultado una reducción de la presión arterial supina y de la presión arterial en posición vertical. Estas disminuciones de la presión arterial no son acompañadas por un cambio significativo de la frecuencia cardíaca de los niveles plasmáticos de catecolaminas con dosis crónicas. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipina disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina crónica estable, la administración crónica de amlodipina por vía oral en ensayos clínicos no produjo cambios clínicamente significativos de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial en pacientes normotensos con angina. Con la administración oral crónica de amlodipina una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante por lo menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas están correlacionadas con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en adultos mayores. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipina se encuentra también correlacionada con la magnitud de la elevación previa al tratamiento; de este modo, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta alrededor de un 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90-104 mmHg). Los individuos normotensos no experimentaron cambios clínicamente significativos de la presión arterial (+1/-2 mmHg). En pacientes hipertensos con función renal normal, la dosis terapéutica de amlodipina dio como resultado una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento en el índice de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo sin cambios en la fracción de filtración en la proteinuria. Al igual que otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en el reposo y durante el ejercicio (o marca paseo) en pacientes con función ventricular normal tratada con amlodipina han demostrado generalmente un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre el volumen o la presión diastólica del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, amlodipina no ha estado asociada con un efecto inotrópico negativo cuando fue administrada en el rango de dosis terapéuticas en humanos y animales intactos, aún cuando fue administrada en forma conjunta con betabloqueantes a humanos. Hallazgos similares, sin embargo, han sido observados en pacientes normales o en pacientes bien compensados con insuficiencia cardíaca tratados con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos. Efectos electrofisiológicos de Amlodipina: Amlodipina no cambia la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular en humanos o animales intactos. En pacientes con angina crónica estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción A-H y H-V ni el tiempo de recuperación del nódulo sinusal después del marca paseo. Resultados similares fueron obtenidos en pacientes que recibieron amlodipina y betabloqueantes en forma concomitante. En estudios clínicos en los cuales amlodipina fue administrada en combinación con beta bloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, ningún efecto adverso fue observado en los parámetros electrocardiográficos. En ensayos clínicos realizados en pacientes con angina de pecho sola, el tratamiento con amlodipina no alteró los intervalos electrocardiográficos ni produjo grados más altos de bloqueos AV. Reducción del C-LDL con Atorvastatina: Atorvastatina, así como también algunos de sus metabolitos, son farmacologicamente activos en los humanos. El hígado es el sitio principal de acción y el sitio principal de síntesis del colesterol y clearance del C-LDL. La dosis de la droga más que la concentración sistémica de la droga está mejor correlacionada con la reducción del C-LDL. La individualización de la dosis de la droga debe estar basada en la respuesta terapéutica (ver Dosificación).
Indicaciones
AMLOC PLUS (amlodipina y atorvastatina) está indicado en pacientes para quienes el tratamiento con amlodipina y con atorvastatina es apropiado. Amlodipina: Hipertensión: Amlodipina está indicada para el tratamiento de la hipertensión, para reducir la presión arterial. Esto último disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente apoplejías e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la amlodipina. El control de la presión arterial alta debe formar parte de un tratamiento íntegro de los riesgos cardiovasculares, incluidos, según corresponda, el control de lípidos, el tratamiento de la diabetes, el tratamiento antitrombótico, el cese de tabaquismo, los ejercicios y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un tratamiento para alcanzar los objetivos de presión arterial. En estudios controlados aleatorizados, se ha demostrado que numerosos medicamentos antihipertensivos, desde una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, reducen la morbilidad cardiovascular y la mortalidad, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial y no otra propiedad farmacológica de los medicamentos, los cuales son ampliamente responsables de estos beneficios. El beneficio más importante y constante sobre los resultados cardiovasculares ha sido una reducción en el riesgo de apoplejías, sin embargo, también se han observado regularmente reducciones de infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular. Las elevaciones de presión sistólica y diastólica aumentaron el riesgo cardiovascular, y el aumento de riesgo absoluto por mmHg es superior ante presiones arteriales más altas, de modo que incluso las reducciones más modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La disminución de riesgo relativo en la reducción de la presión arterial es similar entre las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es superior en pacientes que se encuentran en mayor riesgo, independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) y se esperaría que tales pacientes se beneficien de un tratamiento más intensivo para lograr una presión arterial más baja. Algunos medicamentos antihipertensivos tienen menores efectos sobre la presión arterial (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen efectos e indicaciones aprobadas adicionales (p.ej., sobre la angina, insuficiencia cardíaca o nefropatía diabética). Estas consideraciones pueden conducir a la selección del tratamiento. La amlodipina puede ser utilizada sola o en combinación con otros agentes antihipertensivos; Enfermedad Arterial Coronaria (CAD): Angina crónica estable: Amlodipina está indicada para el tratamiento sintomático de la angina crónica estable. Amlodipina puede ser usada sola o en combinación con otros agentes antianginosos; Angina vasoespástica (Angina Variante o de Prinzmetal): Amlodipina está indicada para el tratamiento de la angina vasoespástica sospechada o confirmada. Amlodipina puede ser usada como monoterapia o en combinación con otras drogas antianginosas. Enfermedad Arterial Coronaria (CAD) documentada mediante Angiografía: En pacientes con una CAD recientemente documentada mediante angiografía y además que no presenten insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección < 40%, se les indica el Amlodipina a fin de reducir el riesgo de hospitalización por angina y para disminuir el riesgo a un procedimiento de revascularización coronaria. Atorvastatina: La terapia con inhibidores de HMG Co-A reductasa (agentes que alteran los lípidos) deberá ser solo un componente de intervención de factores de riesgo múltiple en individuos con un riesgo considerablemente elevado de padecer una enfermedad vascular ateroesclerótica debido a hipercolesterolemia. Se recomienda el uso de farmacoterapia como complemento de dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas no hayan sido adecuadas. En pacientes con Enfermedad Cardíaca Coronaria (CHD) o múltiples factores de riesgo para CHD, se puede iniciar la administración simultánea de Atorvastatina con una dieta restringida. Prevención de Enfermedades Cardiovasculares: En pacientes adultos que no presentan una enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero que cuentan con múltiples factores de riesgo de padecer de una enfermedad coronaria tales como la edad, hábito de fumar, hipertensión, un HDL-C bajo o antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana, se indica atorvastatina para: Reducir el riesgo de infarto al miocardio. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. Reducir el riesgo para procedimientos de revascularización y angina. En pacientes con diabetes tipo 2, sin una enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero que cuentan con múltiples factores de riesgo de presentar una enfermedad coronaria tal como retinopatía, albuminuria, hábito de fumar o hipertensión, se indica atorvastatina para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. En pacientes con una enfermedad coronaria clínicamente evidente, se indica atorvastatina para: Reducir el riesgo de infarto al miocardio no fatal. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal. Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización. Reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Reducir el riesgo de angina. Hiperlipidemia: Se indica atorvastatina: como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de C-Total, C-LDL, apo B y los niveles de TG y para aumentar el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb); como un complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles de TG séricos elevados (Fredrickson Tipo IV); para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta; para reducir el C-Total y el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un complemento de otros tratamientos para reducir los lípidos (Ej. Aféresis LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles; como un complemento de la dieta para reducir los niveles de C-total, C-LDL y apo B en varones y mujeres posmenarca de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota si los siguientes resultados se presentan luego de un ensayo adecuado de tratamiento basado en dieta: a. C-LDL permanece ≥ 190 mg/dL o b. C-LDL permanece ≥ 160 mg/dL y: hay un antecedente familiar positivo de enfermedad cardiovascular prematura o dos o más factores de riesgo cardiovasculares se encuentran presentes en pacientes pediátricos. Limitaciones de Uso: La atorvastatina no ha sido estudiada en condiciones donde la principal lipoproteína anormalmente elevada sean los quilomicrones (Fredrickson Tipos I y V).
Dosificación
La dosificación de AMLOC PLUS debe ser individualizada sobre la base de la eficacia y tolerancia para cada componente individual en el tratamiento de la hipertensión/angina e hiperlipidemia. Seleccionar las dosis de amlodipina y atorvastatina independientemente. AMLOC PLUS puede ser sustituidos por sus componentes evaluados individualmente. Los pacientes pueden recibir la dosis equivalente de AMLOC PLUS o una dosis de AMLOC PLUS con una mayor cantidad de amlodipina, atorvastatina, o ambas para efectos antianginosos adicionales, disminución de la presión arterial, o el efecto hipolipemiante. AMLOC PLUS puede ser usado para proporcionar terapia adicional sobre uno de sus componentes. AMLOC PLUS puede ser empleado como terapia inicial en pacientes con hiperlipidemia y también con hipertensión o angina. Amlodipina: La dosis antihipertensiva oral usual de inicio de amlodipina es 5 mg una vez al día con una dosis máxima de 10 mg una vez al día. Los pacientes pediátricos (edad > 6 años), pacientes adultos pequeños, o ancianos, o frágiles, o pacientes con insuficiencia hepática pueden comenzar con 2,5 mg una vez al día y esta dosis puede ser usada cuando se agrega amlodipina a otro tratamiento antihipertensivo. Se debe ajustar la dosis de acuerdo a los objetivos de presión arterial. En general, esperar entre 7 a 14 días entre cada etapa de evaluación. La titulación puede proceder más rápidamente, no obstante, si se garantiza clínicamente que el paciente sea evaluado frecuentemente. Angina: La dosis recomendada de amlodipina para la angina vasoespástica o crónica estable es 5-10 mg, con dosis más baja sugerida en los ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes requerirán 10 mg para el efecto adecuado. Enfermedad Arterial Coronaria: El rango de dosificación recomendado de amlodipina para pacientes con enfermedad arterial coronaria es de 5-10 mg una vez al día. En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes requirieron una dosis de 10 mg. Pacientes pediátricos: La dosis antihipertensiva oral de amlodipina en pacientes pediátricos de 6 - 17 años de edad es de 2,5 mg a 5 mg una vez al día. Las dosis mayores a 5 mg diarios no han sido estudiadas en pacientes pediátricos. Ver Farmacología. Atorvastatina (Hiperlipidemia): Hiperlipidemia (Heterocigota Familiar y no Familiar) y Dislipidemia Mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 ó 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una reducción importante en el C-LDL (más de 45%) pueden comenzar con 40 mg una vez al día. El rango de la dosis de atorvastatina es de 10 a 80 mg una vez al día. Atorvastatina puede administrarse como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento de atorvastatina deben ser individualizadas de acuerdo con las características del paciente tales como las metas de la terapia y la respuesta. Después del inicio y/o en la titulación de atorvastatina, los niveles de lípidos deben analizarse en un término de 2 a 4 semanas y se debe ajustar la dosis de acuerdo a los resultados. Hipercolesterolemia Familiar Homocigota: El rango de dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (FH) es de 10 a 80 mg diarios. Atorvastatina debe usarse como un complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (Ej. aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles. Terapia de reducción de lípidos Concomitante: Atorvastatina puede usarse con resinas de ácidos biliares. Monitorear en busca de signos de miopatía en aquellos pacientes que reciben la combinación de inhibidores HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos (ver Advertencias, Interacciones medicamentosas). Dosis en Pacientes con Deterioro Renal: La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción del C-LDL por la atorvastatina; de este modo, el ajuste de la dosificación en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Advertencias y Farmacología, Farmacocinética). Uso con Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazol u Ciertos Inhibidores de las Proteasas: En pacientes que reciben ciclosporina o los agentes inhibidores de proteasas para VIH (tipranavir más ritonavir) o los inhibidores de proteasas para Hepatitis C (telaprevir) evitar la terapia con atorvastatina. En pacientes con VIH que reciben lopinavir más ritonavir, se debe usar la menor dosis posible de atorvastatina. En pacientes que reciben claritromicina, itraconazol o en pacientes con VIH que reciben una combinación de saquinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosampenavir más ritonavir, se debe limitar la terapia con atorvastatina a 20 mg, y se debe realizar una apropiada evaluación clínica para garantizar que se emplea la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En los pacientes que reciben el inhibidor de proteasas para VIH nelfinavir o el inhibidor de proteasas para hepatitis C boceprevir, limitar la terapia con atorvastatina 40 mg, y realizar una evaluación clínica adecuada para garantizar que se emplea la dosis mínima necesaria de atorvastatina (ver Advertencias, Interacciones medicamentosas). Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota en pacientes Pediátricos (10-17 años de edad): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20 mg/día (dosis mayores a 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes). Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo con la meta terapéutica recomendada (ver Indicaciones). Se deben realizar ajustes con intervalos de 4 semanas o más.
Contraindicaciones
AMLOC PLUS contiene atorvastatina y por lo tanto se encuentra contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, la que puede incluir elevaciones persistentes sin explicación de los niveles de transaminasas transaminasas hepáticas (ver Advertencias). AMLOC PLUS se encuentra contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de este medicamento. Embarazo: AMLOC PLUS contiene atorvastatina y por tanto, está contraindicado en mujeres que están embarazadas o que pudieran quedar embarazadas. El componente atorvastatina de AMLOC PLUS puede ocasionar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada. El colesterol y los triglicéridos en suero aumentan durante un embarazo normal, y el colesterol o los derivados de éste son esenciales para el desarrollo del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico y la discontinuación de las drogas hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados del tratamiento a largo plazo de una hipercolesterolemia primaria. No hay ningún estudio adecuado y bien controlado del uso de atorvastatina durante el embarazo; no obstante, en algunos reportes poco frecuentes se observaron anomalías congénitas luego de la exposición intrauterina a estatinas. En estudios de reproducción animal con ratas y conejos, la atorvastatina no reveló ningún indicio de teratogenicidad. AMLOC PLUS, que contiene atorvastatina, debe ser administrado a mujeres en edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan muy pocas probabilidades de concebir y hayan sido informadas sobre los riesgos potenciales. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando esta droga, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y se le debe informar sobre los riesgos potenciales al feto (ver Poblaciones especiales). Madres en Período de Lactancia: No se sabe si la atorvastatina o la amlodipina se excretan en la leche materna; no obstante, una pequeña cantidad de otra estatina pasa a la leche materna. Dado que es posible que las estatinas tienen el potencial de provocar reacciones adversas serias en los lactantes, las mujeres que reciben AMLOC PLUS no deben amamantar a sus bebés (ver Advertencias).
Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas graves se tratan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta: La rabdomiólisis y miopatía (ver Advertencias). Anormalidades de las Enzimas Hepáticas (ver Advertencias). Experiencia en Ensayos Clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no podrían compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y por lo tanto podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica. AMLOC PLUS (besilato de amlodipina/atorvastatina cálcica) ha sido evaluado con respecto a su seguridad en 1092 pacientes en estudios controlados con placebo de doble ciego tratados por hipertensión y dislipidemia co-mórbidas. En general, el tratamiento con AMLOC PLUS fue bien tolerado. En su mayor parte, las reacciones adversas han sido leves a moderadas en cuanto a la severidad. En ensayos clínicos con AMLOC PLUS, ninguna reacción adversa característica de esta combinación ha sido observada. Las reacciones adversas son similares en términos de naturaleza, severidad y frecuencia a aquellas informadas previamente con amlodipina y atorvastatina. La siguiente información está basada en los episodios clínicos con amlodipina y atorvastatina. Amlodipina: Amlodipina ha sido evaluada respecto a su seguridad en más de 11.000 pacientes en los Estados Unidos y ensayos clínicos extranjeros. En general, el tratamiento con amlodipina fue bien tolerado con dosis de hasta 10 mg diarios. La mayoría de las reacciones adversas informadas durante el tratamiento con amlodipina fueron de severidad leve a moderada. En ensayos clínicos controlados comparando directamente amlodipina (N = 1730) en dosis de hasta 10 mg contra placebo (N = 1250), la discontinuación de amlodipina debida a reacciones adversas fue requerida en sólo alrededor del 1,5% de los pacientes y no fue significativamente diferente de la del placebo (alrededor del 1%). Los efectos colaterales más comúnmente reportados que con placebo son mareos y edema. La incidencia (%) de los efectos colaterales que ocurrieron de un modo relacionado con la dosis son los siguientes:


Otras reacciones adversas que no estuvieron claramente relacionadas con la dosis pero que fueron informadas con una incidencia mayor al 1,0% en ensayos clínicos controlados contra placebo incluyen las siguientes:


Edema, rubor, palpitaciones y somnolencia aparecen más comúnmente en mujeres que en hombres. Los siguientes episodios ocurrieron en ≤ 1% pero ≥ 0,1% de los pacientes tratados con amlodipina en ensayos clínicos controlados o bajo condiciones de ensayos abiertos o tras la comercialización donde una relación causal es incierta; ellos están enumerados para alertar al médico sobre una posible relación: Cardiovascular: arritmia (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular), bradicardia, dolor de pecho, isquemia periférica, síncope, taquicardia, vasculitis. Sistema Nervioso Periférico y Central: hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, temblor, vértigo. Gastrointestinal: anorexia, constipación, disfagia, diarrea, flatulencia, pancreatitis, vómitos, hiperplasia gingival. General: reacción alérgica, astenia, **dolor de espalda, soflamas, malestar, dolor, rigidez, aumento de peso, disminución de peso. Sistema musculoesquelético: artralgia, artrosis, calambres musculares, **mialgia. Psiquiátrico: disfunción sexual (masculina** y femenina), insomnio, nerviosismo, depresión, sueño anormal, ansiedad, despersonalización. Sistema respiratorio: disnea, **epistaxis. Piel/Apéndices: angioedema, eritema multiforme, prurito, **rash, **rash eritematoso, rash maculopapular. Sentidos Especiales: visión anormal, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, tinnitus. Sistema Urinario: frecuencia urinaria, trastorno urinario, nocturia. Sistema Nervioso Autónomo: boca seca, aumento de sudoración. Metabólico y Nutricional: hiperglucemia, sed. Hemopoyética: leucopenia, púrpura, trombocitopenia. ** Estos episodios ocurrieron en menos del 1% en ensayos controlados contra placebo, pero la incidencia de estos efectos colaterales fue entre el 1% y 2% en todos los estudios de dosis múltiples. El tratamiento con amlodipina no ha sido asociado con cambios clínicamente significativos en tests de rutina de laboratorio. No se notaron cambios clínicamente relevantes en el potasio sérico, glucosa sérica, triglicéridos totales, colesterol total, colesterol HDL, ácido úrico, nitrógeno ureico plasmático o creatinina. Atorvastatina: En la base de datos del estudio clínico de atorvastatina controlado con placebo de 16.066 pacientes (8755 de atorvastatina contra 7311 de placebo; con rango de edad de 10 a 93 años; 39% mujeres, 91% caucásicos, 3% negros, 2% asiáticos y 4% otros) con una duración promedio de tratamiento de 53 semanas, el 9,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5% de los pacientes que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las cinco reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con atorvastatina que derivaron en la interrupción del tratamiento y que se produjeron con una tasa mayor que con el placebo fueron: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), náuseas (0,4%), aumento de la alanina aminotransferasa (0,4%) y aumento de enzimashepáticas (0,4%). Las reacciones adversas que se reportaron con mayor frecuencia (incidencia ≥ 2% y mayor que con el placebo) independientemente de la causalidad, en pacientes tratados con atorvastatina en ensayos controlados con placebo (n=8755) fueron: nasofaringitis (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolor en las extremidades (6,0%) e infección de las vías urinarias (5,7%). En la Tabla 2 se resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas, independientemente de la causalidad, que se reportaron en ≥ 2% y con una tasa mayor que con el placebo en los pacientes tratados con atorvastatina (n=8755), de diecisiete ensayos controlados con placebo.


Otras reacciones adversas reportadas en estudios controlados con placebo incluyen: Cuerpo en General: fiebre, malestar. Sistema Digestivo: molestias abdominales eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis. Sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, inflamación de articulaciones; Alteraciones Nutricionales y Metabólicas: aumento de las transaminasas, resultados anormales en pruebas de la función hepática, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa, hiperglucemia; Sistema Nervioso: pesadillas; Sistema Respiratorio: epistaxis; Piel y apéndices: urticaria; Sentidos especiales: visión borrosa, acúfenos; Aparato genitourinario: leucocitos en orina positivo. Estudio de Nuevos Objetivos de Tratamiento (TNT): En el estudio TNT que incluyó 10.001 sujetos (rango de edad de 29-78 años, 19% mujeres; 94,1% caucásicos, 2,9% negros, 1,0% asiáticos, 2,0% otros) con CHD clínicamente evidente, tratados con atorvastatina 10 mg por día (n=5006) o Atorvastatina 80 mg por día (n=4995), se observaron un número mayor de reacciones adversas serias e interrupciones debido a las reacciones adversas que se incrementan con la dosis. Se produjeron elevaciones persistentes de las transaminasas (≥ 3 x el doble de ULN en un lapso de 4-10 días) en 62 (1,3%) individuos con atorvastatina de 80 mg y en nueve (0,2%) individuos con atorvastatina de 10 mg. En general, las elevaciones de CK (≥ 10 x ULN) fueron bajas; no obstante, éstas fueron elevadas en el grupo de tratamiento con atorvastatina de dosis más alta (13; 0,3%) en comparación con el grupo tratado en dosis más bajas de atorvastatina (6; 0,1%). Prevención de Accidente Cerebrovascular por Reducción Agresiva de los Niveles de Colesterol (SPARCL): El estudio SPARCL incluyó 4.731 sujetos (rango de edad de 21-92 años, 40% mujeres, 93,3% caucásicos, 3,0% negros, 0,6% asiáticos, 3,1% otros) los cuales no presentaban CHD clínicamente evidente pero que habían sufrido un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio (TIA) dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento con atorvastatina 80 mg (n=2365) o con placebo (n=2366) durante una mediana de seguimiento de 4,9 años, hubo una mayor incidencia de elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas (≥ 3 x el doble de ULN en un lapso de 4-10 días) en el grupo tratado con atorvastatina (0,9%) en comparación con el grupo tratado con placebo (0,1%). Las elevaciones de CK ( > 10 x ULN) fueron poco frecuentes, aunque fueron más altas en el grupo tratado con atorvastatina (0,1%) en comparación con el tratado con placebo (0,0%). Se reportó diabetes como una reacción adversa en 144 sujetos (6,1%) en el grupo tratado con atorvastatina y en 89 sujetos (3,8%) en el grupo tratado con placebo (ver Advertencias). En un estudio post-hoc, atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2365, 9,2% contra 274/2366, 11,6%) y aumentó la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2365; 2,3% contra 33/2366; 1,4%) en comparación con el placebo. La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar entre los grupos (17, atorvastatina contra 18, placebo). La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo tratado con atorvastatina (38 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales) en comparación con el grupo tratado con placebo (16 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales). Los sujetos que ingresaron al estudio y que presentaban accidente cerebrovascular hemorrágico parecían correr un mayor riesgo de padecer un accidente cerebrovascular hemorrágico [7 (16%) atorvastatina vs 2 (4,0%) placebo]. No se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con respecto a todas las causas de mortalidad: 216 (9,1%) en el grupo tratado con atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9%) en el grupo tratado con placebo. La proporción de sujetos que murieron por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo de atorvastatina 80 mg (3,3%) que en el grupo del placebo (4,1%). La proporción de sujetos que murieron por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo de atorvastatina 80 mg (5,0%) que en el grupo del placebo (4,0%). Pacientes Pediátricos: En un estudio controlado de 26 semanas en varones y mujeres postmenarca (n = 140), la seguridad y el perfil de tolerancia de atorvastatina 10 a 20 mg diarios fueron generalmente similares a los del placebo (ver Advertencias, Uso pediátrico). Experiencia Post-Comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en etapa posterior a la aprobación de amlodipina y atorvastatina. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal ante la exposición al fármaco. Amlodipina: Los siguientes eventos han sido informados tras la comercialización en forma infrecuente, donde una relación causal es incierta: ginecomastia. En la experiencia post-comercialización, han sido informadas ictericia y elevaciones de enzimas hepáticas (principalmente consistente con colestasis o hepatitis) con el uso de amlodipina, en algunos casos lo suficientemente severas como para requerir hospitalización. Amlodipina ha sido usada con seguridad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva bien compensada, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, diabetes mellitus y perfiles lipídicos anormales. Atorvastatina: Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con atorvastatina informados desde la introducción al mercado que no están enumerados anteriormente, independientemente de la evaluación de causalidad, incluyen los siguientes: anafilaxia, edema angioneurótico, rash bullosos (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens - Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, fatiga, ruptura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, mareos, depresión, neuropatía periférica y pancreatitis. Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada, miopatía asociada con el uso de estatinas (ver Advertencias). Se han notificado casos raros de deterioro cognitivo luego de la post-comercialización (por ejemplo, pérdida de memoria, falta de memoria, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los reportes son generalmente no serios, y reversibles tras la interrupción de estatina, con tiempos variables a inicio de los síntomas (de 1 día a años) y resolución de los síntomas (promedio de 3 semanas).
Advertencias
Miopatía y Rabdomiólisis: Raros casos de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria han sido informados con atorvastatina y con otras drogas de esta clase. Los antecedentes de la insuficiencia renal pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes merecen recibir un monitoreo más cercano para detectar efectos sobre el músculo esquelético. El componente atorvastatina de AMLOC PLUS, como otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, definida como dolores musculares o debilidad muscular junto con aumentos en los valores de la creatina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite superior de lo normal (LSN). El uso concomitante de dosis más altas de atorvastatina con determinados fármacos, tales como la ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de la proteasa del VIH), aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con el uso de la estatina. IMNM es caracterizada por: debilidad muscular proximal y quinasa de creatinina sérica elevada, que persisten a pesar de la discontinuación del tratamiento con estatina; biopsia muscular mostrando miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores. La miopatía debe ser considerada en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular, o marcada elevación de CPK. Se les debe advertir a los pacientes que deben informar de inmediato dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si son acompañados de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de discontinuar el uso de AMLOC PLUS. El tratamiento con AMLOC PLUS debe interrumpirse si se observan niveles de CPK marcadamente elevados o si se sospecha o diagnostica miopatía. El riesgo de miopatía aumenta durante el tratamiento concomitante con estatinas: ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, el inhibidor de proteasas para Hepatitis C telaprevir, combinaciones inhibidores de la proteasa de VIH, que incluyan saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, tipranavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, y fosamprenavir más ritonavir, niacina, o antifúngicos azólicos. Los médicos que consideren un tratamiento combinado con AMLOC PLUS y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, una combinación de saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir más ritonavir, antifúngicos azólicos, o dosis reductoras de los lípidos de niacina deben evaluar cuidadosamente los posibles riesgos y beneficios y deben monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad, o debilidad, particularmente durante los primeros meses del tratamiento y durante cualquier período de titulación ascendente de la dosis de cualquiera de las drogas. Deben considerarse dosis bajas de atorvastatina al inicio y de mantenimiento cuando se administra de manera concomitante con los medicamentos mencionados anteriormente (ver Interacciones Medicamentosas). Las determinaciones periódicas de creatina fosfoquinasa (CPK) pueden considerarse en tales situaciones, aunque no hay seguridad de que dicho monitoreo prevenga la aparición de miopatía severa. Las recomendaciones posológicas para atorvastatina, un componente de AMLOC PLUS, y agentes de interacción se resumen en la Tabla 1 (ver Dosificación, Interacciones Medicamentosas y Farmacología).



Casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, han sido reportados con atorvastatina coadministrada con colchicina, y debe tenerse precaución al prescribir atorvastatina con colchicina (ver Interacciones Medicamentosas). Interrumpir o suspender el tratamiento en cualquier paciente con cuadro agudo y serio que sugiera miopatía o que tenga un factor de riesgo predisponente para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (ej. infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, alteraciones severas de electrólitos, desórdenes endócrinos y metabólicos, y crisis convulsivas no controladas). Disfunción Hepática: Las estatinas, al igual que algunos otros tratamientos para reducir los lípidos, han sido asociados con anormalidades bioquímicas de las funciones hepáticas. Las elevaciones persistentes de las transaminasas séricas ( > 3 veces el límite superior de lo normal [LSN] que ocurren en 2 o más ocasiones) ocurrieron en el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en ensayos clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6%, y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. Un paciente en los ensayos clínicos desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas de la función hepática en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni con otros signos ni síntomas clínicos. Al disminuir la dosis, interrumpir o discontinuar la droga, los niveles de transaminasas retornaron a los valores del pretratamiento o a valores cercanos sin secuelas. Dieciocho de 30 pacientes con elevaciones persistentes de las pruebas de la función hepática continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina. Se recomienda que las pruebas de la función hepática se realicen antes de iniciar la terapia con atorvastatina y luego repetir de acuerdo a como se indique clínicamente. Se han presentado algunos reportes poco frecuentes posteriores a la comercialización de falla hepática fatal y no fatal en pacientes que estaban recibiendo estatinas, incluyendo atorvastatina. Si se presenta daño hepático con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictérica durante el tratamiento con AMLOC PLUS, interrumpir inmediatamente la terapia. Si no se encuentra una alternativa etiológica, no retomar la toma de AMLOC PLUS. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes de transaminasas inexplicables son contraindicaciones para el uso de AMLOC PLUS (ver Contraindicaciones). Aumento de la angina e infarto de miocardio: Se puede producir un empeoramiento de la angina de pecho e infarto agudo del miocardio luego de iniciar o aumentar la dosis de amlodipina, especialmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria obstructiva. Hipotensión: La hipotensión sintomática es posible con el uso de amlodipina, en particular en pacientes con estenosis aórtica severa. Debido a la aparición gradual de la acción, la hipotensión aguda es improbable. Función endócrina: Los aumentos de HbA1c y los valores de glucosa en suero en ayunas han sido reportados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina. Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente pueden atenuar la producción de esteroides adrenales y/o gonadales. Los estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no reduce la concentración de cortisol plasmática basal ni deteriora la reserva adrenal. Los efectos de las estatinas en la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Los efectos, si hubiere, sobre el eje pituitario - gonadal en mujeres premenopáusicas son desconocidos. Evite el uso de estatinas con drogas que pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Toxicidad SNC (Sistema Nervioso Central): Se observó hemorragia cerebral en un perro hembra tratado con atorvastatina cálcica durante 3 meses a 120 mg/kg/día. La hemorragia cerebral y la vacuolación del nervio óptico se observaron en otro perro hembra que fue sacrificado en condiciones moribundas después de 11 semanas de dosis incrementales de atorvastatina cálcica equivalentes hasta 280 mg/kg/día. La dosis de 120 mg/kg dio como resultado una exposición sistémica de aproximadamente 16 veces el área bajo la curva plasmática en humanos (AUC, 0-24 horas) basada en la dosis humana máxima de 80 mg/día. Se observó una convulsión tónica simple en dos perros macho (uno tratado con atorvastatina cálcica a 10 mg/kg/día y el otro con 120 mg/kg/día) en un estudio de dos años. No se han observado lesiones en el SNC (Sistema Nervioso Central) en ratones después de un tratamiento crónico de hasta 2 años con dosis de hasta 400 mg/kg/día, o en ratas con dosis hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y 8 a 16 veces (rata) el AUC (0-24) humana basada en la dosis humana máxima recomendada de 80 mg de atorvastatina/día. Lesiones vasculares del SNC (Sistema Nervioso Central), caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, han sido observadas en perros tratados con otras estatinas. Una droga químicamente similar en esta clase produjo degeneración del nervio óptico (Degeneración Walleriana de fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales en una forma dosis - dependiente con una dosis que produjo niveles plasmáticos de la droga de alrededor de 30 veces más altos que el nivel medio de la droga en humanos que tomaron la dosis recomendada más alta. Accidente Cerebrovascular Hemorrágico: En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels) en el cual se administró atorvastatina de 80 mg vs placebo a 4731 sujetos sin CHD pero que presentaron accidente cerebrovascular o TIA dentro de los 6 meses precedentes, se observó una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de atorvastatina de 80 mg en comparación con el de placebo (55; 2,3% atorvastatina contra 33; 1,4% placebo; HR 1,68, CI del 95%: 1,09; 2,59; p=0,0168). La incidencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos fatales fue similar en todos los grupos del tratamiento (17 contra 18 para los grupos tratados con atorvastatina y placebo, respectivamente). La incidencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales fue significativamente mayor en el grupo tratado con atorvastatina (38; 1,6%) en comparación con el grupo tratado con placebo (16; 0,7%). Algunas características basales, incluyendo accidente cerebrovascular lacunar y hemorrágico al inicio del estudio, se asociaron con una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo tratado con atorvastatina (ver Reacciones adversas). Información a pacientes: Debido al riesgo de miopatía con estatinas, clase de droga a la cual pertenece atorvastatina, se les debe advertir a los pacientes que deben informar de inmediato dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si son acompañados de malestar o fiebre. Aconsejar a los pacientes que toman atorvastatina que el colesterol es una enfermedad crónica y deben adherirse a la medicación junto con una dieta recomendada, un programa de ejercicio apropiado y pruebas periódicas de perfil de lípidos en ayunas para determinar el logro de metas. Se debe aconsejar a los pacientes sobre las sustancias que no deben tomar concomitantemente con atorvastatina (ver Interacciones medicamentosas). Los pacientes deben informar a otros profesionales de la salud que les prescriban medicamentos nuevos que se encuentran tomando AMLOC PLUS. Dolor Muscular: Aconsejar a los pacientes que inician el tratamiento con AMLOC PLUS sobre el riesgo de miopatía y que deben reportar rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad particularmente si es acompañada por malestar o fiebre o si estos signos o síntomas musculares persisten después de discontinuar el uso de AMLOC PLUS. El riesgo de que esto ocurra es mayor cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o si se consumen cantidades importantes ( > 1 litro) de jugo de pomelo. Ellos deben consultar sobre todos los medicamentos, tanto productos que requieran y los que no requieran prescripción médica, con el profesional de la salud. Enzimas hepáticas: Aconsejar a los pacientes tratados con AMLOC PLUS que deben reportar con prontitud cualquier síntoma que puede indicar daño hepático, incluyendo la fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. Embarazo: Se debe aconsejar a mujeres en edad fértil de utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el uso de AMLOC PLUS. Discutir los planes futuros de embarazo con sus pacientes, y discutir cuándo detener el consumo de AMLOC PLUS si están tratando de concebir. Las pacientes deben ser advertidas de que si quedan embarazadas, deben dejar de tomar AMLOC PLUS y llamar a su médico. Lactancia: Las mujeres que están amamantando deben ser advertidas de no utilizar AMLOC PLUS. Las pacientes que tienen un trastorno de lípidos y estén amamantando deben ser advertidas para discutir las opciones con su médico. Interacciones medicamentosas: Los datos de un estudio de interacciones de drogas en el que se utilizaron 10 mg de amlodipina y 80 mg de atorvastatina en individuos sanos indican que la farmacocinética de amlodipina no está alterada cuando las drogas son coadministradas. El efecto de amlodipina en la farmacocinética de atorvastatina no mostró efectos sobre la Cmáx: 91% (intervalo de confianza del 90%: 80 a 103%), pero el AUC de atorvastatina aumentó en un 18% (intervalo de confianza del 90%: 109 a 127%) en la presencia de amlodipina, lo cual no fue clínicamente significativo. No se han realizado estudios de interacciones de drogas con AMLOC PLUS y otras drogas, aunque se han realizado estudios con los componentes individuales de amlodipina y atorvastatina, como se describe debajo: Amlodipina: Datos in vitro en el plasma humano indican que amlodipina no tiene efectos sobre la unión proteica de las drogas evaluadas (digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina). Cimetidina: La administración concomitante de amlodipina y cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipina. Jugo de Pomelo: La administración concomitante de 240 ml de jugo de pomelo con una dosis oral única de 10 mg de amlodipina en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipina. Antiácidos de Magnesio e Hidróxido de Aluminio: La administración concomitante de antiácidos de Magnesio e Hidróxido de Aluminio con una dosis única de amlodipina no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipina. Sildenafil: Una dosis de 100 mg de sildenafil en individuos con hipertensión esencial no tuvo efectos en los parámetros farmacocinéticos de amlodipina. Cuando amlodipina y sildenafil fueron usados en forma combinada, cada agente ejerció independientemente su propio efecto de disminución en la presión arterial. Atorvastatina: La administración conjunta de múltiples dosis de 10 mg de amlodipina con 80 mg de atorvastatina no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de atorvastatina. Digoxina: La administración concomitante de amlodipina con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o el clearance renal de digoxina en voluntarios normales. Etanol (alcohol): Las dosis simples y múltiples de 10 mg de amlodipina no tuvieron efectos significativos en la farmacocinética del etanol. Warfarina: La administración concomitante de amlodipina con warfarina no cambió el tiempo de respuesta de la protrombina a la warfarina. Inhibidores de CYP3A4: La administración conjunta de una dosis de 180 mg diarios de diltiazem con 5 mg de amlodipina en adultos mayores hipertensos resultó en un aumento del 60% en la exposición sistemática de amlodipina. La administración conjunta de eritromicina en voluntarios sanos no modificó significativamente la exposición sistémica de amlodipina. Sin embargo, los inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipina en mayor medida. Monitorear los síntomas de hipotensión y edema cuando la amlodipina se administra conjuntamente con inhibidores del CYP3A4. Inductores de CYP3A4: No hay información disponible sobre los efectos cuantitativos de inductores de CYP3A4 sobre amlodipina. La presión arterial debe ser estrechamente supervisada cuando amlodipina se administra conjuntamente con inductores de CYP3A4. Ciclosporina: Un estudio prospectivo en pacientes con trasplante renal (N= 11) indicó un aumento con un promedio del 40% en los niveles mínimos de ciclosporina cuando se trataba en simultáneo con amlodipina. Interacciones de pruebas de Laboratorio: Ninguna conocida. Atorva

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