Prospecto ALPERTAN® D

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: Alpertan®D 80/12,5 Valsartán 80,000 mg; Hidroclorotiazida 12,500 mg. Alpertan®D 160/12,5 Valsartán 160,000 mg; Hidroclorotiazida 12,500 mg. Excipientes: Dióxido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Crospovidona; Lactosa; Estearato de magnesio; Opadry blanco; Oxido de hierro rojo; Oxido de hierro amarillo; c.s.
Farmacología
La angiotensina II es formada de una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina ACE. La angiotensina II es el principal agente hipertensor del sistema renina angiotensina con efectos que incluyen la vasoconstricción, la estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, la estimulación cardíaca y la absorción renal de sodio. El valsartán bloquea la secreción de aldosterona y los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II por un bloqueo selectivo de la union de la angiotensina II al AT1; este receptor se encuentra en muchos tejidos pero en especial en el músculo liso vascular y en la glándula adrenal. Esta acción es independiente del camino de la síntesis de angiotensina II. Valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. El valsartán no muestra actividad agonista parcial alguna sobre el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor por ese receptor que por el AT2). La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la presión arterial sin afectar a la frecuencia cardíaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse con un intervalo de 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensor persiste más de 24 horas tras la administración. Combinado con hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional de la presión arterial. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos, principalmente para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCI, es en el túbulo contorneado distal. El modo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del symporter Na+Cl- (mecanismo que transporta dos sustancias simultáneamente a través de la membrana celular en la misma dirección, una de ellas es transportada a favor de un gradiente de concentración y la otra en contra de este gradiente) quizás compitiendo por el sitio de Cl- que afecta los mecanismos de reabsorción de electrólitos: - directamente, aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades equivalentes, - indirectamente, acción diurética que reduce el volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida de potasio en orina, y disminuciones en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto la administración concomitante de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos.
Farmacocinética
Entre las 2 y 4 horas de la ingestión de valsartán se logra el pico máximo. Valsartán intravenoso muestra una farmacocinética bi-exponencial con una de vida media promedio de eliminación de 9 horas. La biodisponibilidad absoluta de valsartán es de 25%. Cuando valsartán se administra con alimentos el AUC disminuye en un 40%, aunque a partir de las 8 horas post dosificación, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos alimentados que en los en ayunas. Esta reducción del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa de su efecto terapéutico de modo que la medicación puede administrarse con las comidas o en ayunas.Valsartán no muestra acumulación cuando se indica con dosis repetidas. Metabolismo y eliminación: Cuando valsartán se administra en solución oral, un 83 % de la dosis absorbida se recoge en materia fecal y un 13% en orina. La mayoría se elimina en forma de droga original, con solamente un 20% en forma de metabolitos. El metabolito primario que llega a un 9% de la dosis es el valeril 4 hidroxi-valsartán. La enzima responsable del metabolismo no ha sido identificada pero no corresponde al grupo de isoenzimas CPY 450. Con posterioridad a su administración IV el clearance plasmático del valsartán es de 2L/h y el clearance renal es de 0,62 L/h. Distribución: El volumen de distribución en estado constante es reducido (17) lo que demuestra que la droga no se distribuye extensivamente a los tejidos. Valsartán se encuentra fuertemente ligado a las proteínas (95%), y, preferentemente, en la albúmina. La absorción de hidroclorotiazida, después de una dosis oral, es rápida (Tmáx de aproximadamente 2 horas), con características de absorción similares tanto para suspensión como para comprimidos. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descripta por función bioexponencial de declinación con una vida media terminal de 6-15 horas. El aumento en el ABC promedio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No hay cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con la administración repetida y la acumulación es mínima cuando se la administra una vez al día. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60-80% luego de la administración oral, excretándose > 95% de la dosis absorbida como compuesto sin cambios en la orina y aproximadamente el 4% como el hidrolizado, 1-amino-4-cloro-m-benzenodisulfonamida. Se ha informado que la administración concomitante con los alimentos tanto aumenta como disminuye la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el estado en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica. Poblaciones especiales: Pediatría: No se han realizado estudios con valsartán en menores de 18 años. Geriatría: En algunos sujetos ancianos la exposición sistémica fue algo mayor que en adultos jóvenes; sin embargo, esto ha demostrado no tener ninguna importancia clínica. Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de la hidroclorotiazida en los individuos de edad avanzada sanos o hipertensos es más reducida que en los voluntarios jóvenes sanos. Sexo: No hay diferencias farmacocinéticas entre los sexos. Insuficiencia cardíaca: El tiempo del pico de concentración y la vida media de eliminación del valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca no muestra diferencias con los observados en pacientes normales. Insuficiencia renal: En los pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min no se necesitan ajustes de la dosis. No hay datos sobre los efectos de Valsartán-Hidroclorotiazida en pacientes con deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min) y en pacientes dializados. El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y no ha de eliminarse por diálisis, a diferencia de la hidroclorotiazida, que se elimina por diálisis. La depuración renal de la hidroclorotiazida se hace por filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como cabe esperar de un fármaco que es eliminado casi exclusivamente por vía renal, la función renal ejerce un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida. Insuficiencia hepática: Alrededor de 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como compuesto inalterado. El valsartán no experimenta mayor biotransformación y, como cabe esperar, la exposición sistémica a valsartán no se correlaciona con el grado de disfunción hepática. Así pues, no es preciso ajustar la dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se ha visto que el AUC de valsartán es de aproximadamente el doble en pacientes con cirrosis u obstrucción biliar. La hepatopatía no afecta de forma significativa la farmacocinética de la hidroclorotiazida y no se considera necesario reducir la dosis.
Indicaciones
Tratamiento de la hipertensión. Está indicado en el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya tensión arterial no se controla adecuadamente mediante monoterapia. Este tipo de asociación de dosis fijas debe utilizarse como tratamiento de segunda línea. Diurético.
Dosificación
La dosis recomendada en pacientes que requieren descensos adicionales de la presión arterial es un comprimido recubierto por día. En caso de necesidad, se podrán administrar 160 mg de valsartán más 25 mg de hidroclorotiazida. El efecto antihipertensivo máximo se observa dentro de las 2-4 semanas. No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal leve a moderado (Clearance de creatinina > 30 ml/min). No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada de origen no biliar y sin colestasis. (Ver Precauciones). No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Embarazo. Deterioro grave de la función hepática, cirrosis biliar y colestasis. Anuria y deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min). Hipocaliemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.
Reacciones adversas
La incidencia global de los efectos adversos con Alpertan®D fue similar al placebo. En la siguente tabla se incluyen todos los efectos adversos que presentaron una incidencia del 1% o mayor en los grupos tratados con Alpertan®D, independientemente de su asociación causal con la droga del estudio.

Otros efectos adversos con una frecuencia inferior al 1% fueron dolor abdominal, dolor abdominal superior, visión anormal, ansiedad, artralgia, artritis, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, mareos posturales, dispepsia, sequedad bucal, disfunción eréctil, gastroenteritis, hipersensibilidad, hiperhidrosis, hipoestesia, hipotensión, impotencia, influenza, insomnio, somnolencia, calambres, contracturas, esguinces y distensión muscular, mialgias, parestesia, pirosis, rash, congestión sinusal, congestión nasal, dolor de cuello, otitis media, dolor en las extremidades, taquicardia, tinnitus, infección urinaria, infección viral, edema, astenia, visión borrosa, vértigo, pirexia. Se desconoce si estos efectos estuvieron causalmente relacionados con el tratamiento. En base a los datos post-marketing se han reportado muy raros casos de angioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas de hipersensibilidad incluyendo la enfermedad del suero y vasculitis. Se han reportado muy raros casos de deterioro de la función renal y mialgia. También se han reportado casos de edema pulmonar inducido por hidroclorotiazida, con infiltración granulocítica y depósitos de IgG en la membrana alveolar. El edema pulmonar no cardiogénico, podría ser una infrecuente reacción inmunológica idiosincrática a la hidroclorotiazida. Se observó neutropenia en el 0,1% de los pacientes tratados con Alpertan®D vs. 0,4% de los tratados con placebo. Hallazgos de laboratorio: Se observó una disminución superior al 20% del potasio sérico en el 2,2% de los pacientes que recibieron Alpertan®D en comparación con el placebo (3,3%) (Ver Precauciones). Según ensayos clínicos controlados, la creatinina se elevó en el 2% y el 13% respectivamente en pacientes que recibieron Alpertan®D y en el 0,4% respectivamente en los que recibieron placebo. Valsartán: Otros efectos adversos informados en los estudios clínicos con valsartán como monoterapia, independientemente de su asociación con la droga del estudio fueron: con una frecuencia superior al 1%: artralgia; con una frecuencia inferior al 1%: edema, astenia, insomnio, rash, disminución de la libido, vértigo. Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida ha sido ampliamente prescripta durante muchos años, por lo general en dosis superiores a las contenidas en Alpertan®D. Se han observado los siguientes efectos adversos en los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluyendo la hidroclorotiazida: -Trastornos electrolíticos y metabólicos (Ver Precauciones). Otros: Comunes: -urticarias y otras formas de rash, pérdida del apetito, náuseas y vómitos leves, hipotensión postural la cual puede estar agravada por el uso de alcohol, anestésicos o sedantes, e impotencia. Infrecuentes: -fotosensibilidad, dolor abdominal, constipación, diarrea y trastorno gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardíacas, cefaleas, mareo o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión, trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy Infrecuentes: -vasculitis necrotizantes y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.
Precauciones
Alteraciones de los electrólitos séricos: El empleo simultáneo de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros fármacos que puedan incrementar las concentraciones de potasio (heparina, etc.) debe hacerse con cautela. Se han descrito casos de hipocaliemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Se recomiendan controles frecuentes del potasio sérico. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado a hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas incrementan la excreción urinaria de magnesio y pueden producir hipomagnesemia. Pacientes hipovolémicos o hiponatriémicos: En pacientes con disminución grave de sodio o de volumen, como los tratados con altas dosis de diuréticos, se puede producir, aunque raramente, hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con Alpertan®D. La disminución de sodio o de volumen debe ser corregida antes de iniciar el tratamiento con Alpertan®D. En caso de hipotensión, se colocará al paciente en decúbito y administrará, si fuera necesario, una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una vez que la tensión arterial haya sido estabilizada, se puede proseguir con el tratamiento. Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad de Alpertan®D en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis arterial en individuos con un solo riñón. Insuficiencia renal: No se necesitan ajustes de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal (depuración de creatinina > 30 ml/min). Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, no se precisan ajustes posológicos. No obstante, Alpertan®D debe utilizarse con cautela. La hepatopatía no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida. Lupus eritematoso sistémico: Los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar o activar el lupus eritematoso sistémico. Otros trastornos metabólicos: Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa e incrementar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.
Advertencias
Lupus eritematoso sistémico: Se ha informado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Estenosis de las arterias renales: En pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o estenosis de un solo riñón, no se ha establecido la seguridad en el uso.
Interacciones
El empleo simultáneo de otros fármacos antihipertensores puede potenciar el efecto antihipertensor. Los suplementos de potasio, los diuréticos ahorradores de potasio, los sustitutos de la sal que contienen potasio y otros fármacos que puedan alterar las concentraciones de potasio (heparina, etc.) deben ser utilizados con cautela y con frecuentes controles de potasio. Durante el tratamiento simultáneo con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y tiazidas, se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. No hay antecedentes del uso concomitante del valsartán con el litio. Por consiguiente, se aconseja controlar las concentraciones séricas de litio durante el uso simultáneo. En la monoterapia con valsartán no se hallaron interacciones farmacológicas de importancia clínica con los fármacos siguientes: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Debido al componente tiazídico de Alpertan®D, se pueden producir las siguientes interacciones farmacológicas: Las tiazidas potencian la acción de los derivados del curare. La administración simultánea de antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar la actividad diurética y antidepresora del componente tiazídico de Alpertan®D. La hipovolemia concomitante puede inducir una insuficiencia renal aguda. Los diuréticos caliuréticos, los corticosteroides, la adrenocorticotropina, la anfotericina, la carbenoxolona, la penicilina G y los derivados del ácido salicílico pueden incrementar el efecto hipocalemiante de los diuréticos. Entre los efectos indeseados inducidos por las tiazidas figuran la hipocaliemia o hipomagnesemia, que favorecen la aparición de arritmias cardíacas inducidas por los digitálicos. Puede ser necesario reajustar las dosis de insulina y de los hipoglucemiantes orales. La coadministración de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido, y reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos, como la ciclofosfamida o el metotrexato, y potenciar sus efectos mielosupresores. Los agentes anticolinérgicos, como la atropina y el biperideno, pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al parecer debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciamiento gástrico. En la literatura médica se han descrito casos de anemia hemolítica con el empleo simultáneo de la hidroclorotiazida y la metildopa. La colestiramina reduce la absorción de diuréticos tiazídicos. La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o sales de calcio puede potenciar la elevación del calcio sérico. El tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones gotosas. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han observado reducciones del potasio sérico superiores al 20% en el 2.2% de los pacientes tratados con Alpertan®D, frente al 3.3% de los tratados con placebo. En los ensayos clínicos controlados se han producido elevaciones de la creatinina en el 1.4% de los pacientes tratados con Alpertan®D y en el 1.1% de los tratados con placebo. Carcinogénesis, mutagénesis,teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se pueden descartar los riesgos para el feto. Se han descrito casos de lesión y muerte fetal tras la exposición in utero a los inhibidores de la ECA administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. La exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos se asocia a trombocitopenia fetal o neonatal y se puede asociar a otras reacciones adversas descritas en adultos. Como cualquier otro fármaco que actúe directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, Alpertan®D no se debe utilizar durante el embarazo ni la lactancia. Si el embarazo se declara durante el tratamiento, la administración de Alpertan® D se interrumpirá lo antes posible. No se sabe si el valsartán se excreta en la leche humana. Valsartán excreta en la leche de ratas lactantes. La hidroclorotiazida cruza la placenta y se excreta en la leche humana. Por consiguiente, no es recomendable administrar Alpertan®D a mujeres en período de lactación. No se ha investigado la mutagenicidad, la clastogenicidad ni el poder cancerígeno de la asociación valsartán-hidroclorotiazida dado que no existen pruebas de interacción entre ambos compuestos, y que las pruebas de potencial mutágeno, clastógeno o cancerígeno del valsartán o de la hidroclorotiazida por separado dieron resultados negativos.
Conservación
En su envase original, en un lugar seco, a temperatura ambiente entre 15 y 30° C (evitar temperaturas de más de 30°C).
Sobredosificación
Aunque no hay antecedentes de ingestión de sobredosis de Alpertan®D, el principal signo que cabría esperar es una marcada hipotensión. Si la ingestión es reciente, se debe inducir el vómito; de lo contrario, el tratamiento habitual debería ser una infusión intravenosa de solución fisiológica. Al contrario de la hidroclorotiazida, que se elimina por diálisis, el valsartán no se puede eliminar por hemodiálisis debido a su fuerte unión a las proteínas plasmáticas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos de 80/12,5 mg. Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos de 160/12,5 mg.

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