ALDACTONE-A - Farmacología

Código A.T.C.: C03DA01. Acción farmacológica: 1) Mecanismo de acción: Aldactone-A (Espironolactona) es un antagonista específico de la aldosterona que actúa por bloqueo competitivo de los receptores intracelulares de la aldosterona a nivel renal y a nivel cardíaco. A nivel renal, produce disminución de la reabsorción de agua y sodio con ahorro de potasio y magnesio a nivel del túbulo contorneado distal y el túbulo colector. A nivel cardíaco, estudios básicos han demostrado una disminución de los niveles de noradrenalina miocárdicos (por aumento de la recaptación neuronal y extraneuronal) y disminución de la fibrosis cardíaca (por antagonismo de la acción de los fibroblastos). Por su mecanismo de acción, Aldactone-A es eficaz en el tratamiento de los estados edematosos asociados con un hiperaldosteronismo secundario, actuando como diurético y antihipertensivo. Puede ser administrada como droga única o en conjunción con otros diuréticos de acción más proximal en el túbulo renal. 2) Actividad antagonista de la aldosterona: Tanto en el hiperaldosteronismo primario como en el secundario se encuentran presentes niveles incrementados del mineralocorticoide aldosterona. Los estados edematosos en los cuales se encuentra implicado el hiperaldosteronismo secundario incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome nefrótico. Al competir con los receptores de aldosterona, la espironolactona provee una terapéutica efectiva para el edema y la ascitis en estos síndromes. La espironolactona contrarresta el hiperaldosteronismo secundario inducido por la depleción de volumen y la pérdida asociada de sodio causada por la activa terapia diurética. La espironolactona es efectiva disminuyendo las presiones sistólica y diastólica en pacientes con aldosteronismo primario y también, en la mayoría de los casos de hipertensión esencial, a pesar de que la secreción de aldosterona puede estar dentro de los límites normales en la hipertensión esencial benigna. A través de su acción antagonizando los efectos de la aldosterona, la espironolactona inhibe el intercambio de sodio por potasio en los túbulos distales renales y ayuda a prevenir la pérdida de potasio. No se ha demostrado que la espironolactona eleve el ácido úrico sérico, desencadene un ataque de gota o altere el metabolismo de los hidratos de carbono. 3) Actividad en insuficiencia cardíaca: Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva tratados con diuréticos de techo alto e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (el más importante de los cuales es el Estudio RALES, Am.J.Cardiol 1996: 78; 902) han demostrado un antagonismo del escape de aldosterona cuando se agrega al tratamiento espironolactona en dosis de 12,5 a 75 mg/día. En este estudio se observó aumento en la actividad plasmática de la renina, aumento de la excreción urinaria de aldosterona con disminución del péptido atrial natriurético y de la presión arterial. Farmacocinética: 1) Generalidades farmacocinéticas: Aldactone-A (Espironolactona) se absorbe bien por vía oral; los alimentos no interfieren con su absorción, por lo que se recomienda ingerir la dosis 1 vez por día con el desayuno. Aldactone-A sufre un extenso metabolismo hepático. El efecto de Aldactone-A persiste durante 2 a 3 días luego de su administración oral. El inicio de acción comienza a las 3 horas de administrarse y el efecto pico ocurre a los 2 a 3 días. Con la administración crónica se aconseja ajustar la dosis cada 2 semanas (o como mínimo cada 5 días) para asegurar el efecto pleno de la droga. 2) Farmacocinética específica: La espironolactona se metaboliza rápida y extensamente. Los metabolitos predominantes son productos que contienen azufre y se piensa que son los responsables principales, junto con la espironolactona, de los efectos terapéuticos de la droga. El metabolito más importante es la canrenona. Los parámetros farmacocinéticos que se muestran en la tabla se obtuvieron de 12 voluntarios sanos, luego de la administración de 100 mg de espironolactona por día, durante 15 días. En el día 15, la espironolactona se administró inmediatamente después de un desayuno de bajas calorías y, a continuación, se obtuvieron las muestras de sangre.


Se desconoce la actividad de los metabolitos de la espironolactona en el hombre; sin embargo, en la rata adrenalectomizada las actividades antimineralocorticoides de los metabolitos C, TMS, y HTMS, con respecto a la de la espironolactona, fueron de 1,10; 1,28; y 0,32, respectivamente. También con respecto a la espironolactona, la afinidad relativa por los receptores de aldosterona en cortes de rinón de rata fue de 0,19; 0,86; y 0,06, respectivamente. En humanos, las potencias de TMS y de 7 alfa-tioespironolactona en la reversión de los efectos del mineralocorticoide sintético fludrocortisona, en la composición electrolítica de la orina, fueron de 0,33 y de 0,26 respecto de la espironolactona. Sin embargo, teniendo en cuenta que no se determinaron las concentraciones séricas de estos esteroides, no se pudo descartar una absorción incompleta o metabolismo de primer pasaje como motivo para sus reducidas actividades in vitro. Tanto la espironolactona como la canrenona se encuentran unidas a proteínas plasmáticas en más de un 90%. Los metabolitos se excretan primariamente por orina y secundariamente por bilis. En un estudio en el que se evaluaron los efectos de la comida sobre la absorción de la espironolactona en 9 voluntarios sanos, se observó que la comida incrementa la biodisponibilidad de la espironolactona no metabolizada en casi un 100%. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. La espironolactona y sus metabolitos pueden cruzar la barrera placentaria y la canrenona se excreta por leche. Estudios clínicos: Insuficiencia cardíaca grave: El Estudio randomizado de evaluación de Aldactone (Randomized Aldactone Evaluation Study, RALES) fue un estudio doble ciego y multinacional en pacientes con fracción de eyección ≤ 35%, antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase IV según la NYHA dentro de los 6 meses previos al estudio e insuficiencia cardíaca de clase III-IV al momento de la randomización. Se requirió que todos los pacientes tomaran un diurético del asa y, si lo toleraban, un inhibidor de la ECA. Se excluyó a los pacientes con un valor de creatinina sérica basal > 2,5 mg/dl o un aumento reciente del 25% o un valor de potasio sérico basal > 5,0 mEq/l. Se randomizó a los pacientes en una relación 1:1 para recibir espironolactona en dosis de 25 mg por vía oral una vez por día o el placebo correspondiente. Los medicamentos concomitantes incluyeron un diurético del asa en el 100% de los pacientes y un inhibidor de la ECA en el 97%. Otros medicamentos que se usaron en distintos momentos del estudio incluyeron los siguientes: digoxina (78%), anticoagulantes (58%), aspirina (43%) y beta bloqueantes (15%). El criterio primario de valoración en el estudio RALES fue el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa. El estudio se terminó en forma anticipada, tras una mediana de seguimiento de 24 meses, debido al significativo beneficio en la mortalidad detectado en un análisis provisional planificado. La espironolactona redujo el riesgo de muerte en un 30% en comparación con el placebo (p < 0,001; intervalo de confianza del 95%, de 18% a 40%). También redujo el riesgo de muerte cardíaca, en principio por muerte súbita y luego por muerte por insuficiencia cardíaca progresiva en un 31% en comparación con el placebo (p < 0,001; intervalo de confianza del 95%, de 18% a 42%). La espironolactona también redujo el riesgo de hospitalización por causas cardíacas (definidos como empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, angina, arritmia ventricular o infarto de miocardio) en un 30% (p < 0,001, intervalo de confianza del 95%, de 18% a 41%). Los cambios en la clase de la NYHA fueron más favorables con la espironolactona. En el grupo de espironolactona, la clase de la NYHA al final del estudio mejoró en el 41% de los pacientes y empeoró en el 38%, en comparación con una mejora del 33% y un empeoramiento del 48% en el grupo tratado con placebo (P < 0,001).