Prospecto AFINITOR®

Composición
Cada comprimido de Afinitor 2,5 mg contiene: Everolimus 2,5 mg. Excipientes: butilhidroxitolueno 0,05 mg, estearato de magnesio 0,63 mg, lactosa monohidratada 2,45 mg, hidroxipropilmetilcelulosa 22,5 mg, crospovidona 25,0 mg, lactosa anhidra 71, 88 mg c.s. Cada comprimido de Afinitor® 5 mg contiene: Everolimus 5 mg. Excipientes: butilhidroxitolueno 0,10 mg, estearato de magnesio 1,25 mg, lactosa monohidratada 4,90 mg, hidroxipropilmetilcelulosa 45 mg, crospovidona 50 mg, lactosa anhidra 143, 78 mg c.s. Cada comprimido de Afinitor® 10 mg contiene: Everolimus 10 mg. Excipientes: butilhidroxitolueno 0,20 mg, estearato de magnesio 2,50 mg, lactosa monohidratada 9,80 mg, hidroxipropilmetilcelulosa 90 mg, crospovidona 100 mg, lactosa anhidra 287,50 mg c.s.
Farmacología
Mecanismo de acción (MA): Everolimus es un inhibidor de la transducción de señales que actúa sobre mTOR (el blanco de rapamicina en los mamíferos) y más concretamente sobre mTORC1 (complejo 1 de la diana de rapamicina en los mamíferos). mTOR es una serina-treonina quinasa clave que desempeña una función central en la regulación del crecimiento, la proliferación y la sobrevida celulares. La regulación de la transducción de señales a través de mTORC1 es compleja, pues depende de mitógenos, de factores de crecimiento y de la disponibilidad de energía y de nutrientes. mTORC1 es un regulador esencial de la síntesis general de proteínas en las últimas etapas del sistema de PI3K/AKT; la regulación de este sistema falla en la mayoría de las neoplasias malignas humanas. La activación del vía del mTOR es un cambio adaptativo clave llevando a la resistencia endocrina en el cáncer de mama. Varias vías de transducción de señales son activadas para escapar al efecto de la terapia endocrina. Otra vía es la vía PI3K/Akt/mTOR, la cual es activada principalmente en células de cáncer de mama con remoción de terapia estrogénica a largo plazo y resistente a inhibidores de aromatasa (AI). En células de cáncer de mama, la resistencia a AI debido a la activación de Akt puede ser revertida por la administración con everolimus. Dos de los principales reguladores de la transducción de señales a través de mTORC1 son los supresores tumorales TSC1 (hamartina, cuyo déficit es la causa de la esclerosis tuberosa de tipo 1) y TSC2 (tuberina, cuyo déficit es la causa de la esclerosis tuberosa de tipo 2) que interactúan entre sí y forman un complejo. La pérdida o la inactivación de TSC1 o de TSC2 da lugar a altas concentraciones de Rheb-GTP, una GTPasa de la familia RAS que interactúa con el complejo mTORC1 para activarlo. La activación de mTORC1 pone en marcha una cascada de transducción de señales mediada por quinasas que incluye la activación de la S6K1. Un sustrato del complejo 1 de mTOR (mTORC1), S6K1, fosforila el dominio 1 de activación de los receptores de estrógeno, que es el responsable de la activación de los receptores independiente del ligando. En el síndrome de esclerosis tuberosa, que es un trastorno genético, mutaciones que inactivan los genes de dichas proteínas (TSC1 o TSC2) provocan la aparición de hamartomas en todo el organismo. Propiedades farmacodinámicas: Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (el blanco de rapamicina en los mamíferos) y más específicamente del complejo de transducción de señales mTOR-Raptor (mTORC1). mTOR es una serina-treonina-quinasa clave en la cascada de transducción de señales de PI3K/AKT; la regulación de este sistema falla en la mayoría de las neoplasias malignas humanas. Everolimus ejerce su actividad a través del receptor intracelular FKBP12 con el que interactúa con elevada afinidad. El complejo formado por la proteína FKBP12 y everolimus se fija a mTORC1 e inhibe su capacidad transductora de señales. La transducción de señales a través de mTORC1 se efectúa por medio de la modulación de la fosforilación de efectores consecutivos en la serie, entre cuyos componentes mejor caracterizados figuran los reguladores de la traducción de proteínas S6K1 (quinasa 1 de la proteína ribosómica S6) y 4E-BP (proteína de fijación al factor de elongación 4E en los eucariontes). El desmantelamiento de la función de S6K1 y de 4E-BP1, como resultado de la inhibición de mTORC1, interfiere la traducción de los ARNm codificadores de proteínas que son esenciales para la regulación del ciclo celular, la glucólisis y la adaptación a condiciones de baja concentración de oxígeno (hipoxia). Ello inhibe el crecimiento del tumor y la expresión de factores que se inducen en condiciones de hipoxia (como el factor de transcripción HIF-1); la inhibición de tales factores reduce la expresión de otros factores implicados en la potenciación de procesos angiógenicos tumorales (como el factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF). Everolimus es un inhibidor potente del crecimiento y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos. En consonancia con la función reguladora primaria que ejerce mTORC1, se ha visto que everolimus reduce la proliferación de células tumorales, la glucólisis y la angiogénesis en los tumores sólidos in vivo y de esa forma ofrece dos modos independientes de inhibición del crecimiento tumoral: una actividad antineoplásica directa en las células y una inhibición del estroma tumoral. En un modelo neuronal murino del TSC en el que TSC1 estaba desactivado en la mayor parte de las neuronas durante el desarrollo cortical, everolimus elevó la mediana de la sobrevida de 33 días a más de 100 días, y también mejoraron notablemente la conducta, el fenotipo y el aumento de peso. Se observó penetración encefálica, acumulación a lo largo del tiempo con el tratamiento repetido y reducción efectiva de las concentraciones de la proteína ribosómica S6 fosforilada, que es un marcador eferente de mTORC1. El tratamiento mejoró las anomalías de los neurofilamentos, la mielinización y el aumento de tamaño de las células, si bien persistieron los signos de displasia neuronal y sólo se observaron modificaciones moderadas de la densidad y la longitud de las espinas dendríticas. Ratones tratados con everolimus sólo durante 23 días (entre el 7° y el 30° día de vida) mostraron una mejora persistente del fenotipo, con una mediana de sobrevida de 78 días. En resumen, everolimus es muy activo en este modelo neuronal del TSC, con efectos beneficiosos atribuibles aparentemente a los efectos sobre la vía de transducción de señales de mTORC1 y AKT y, en consecuencia, sobre el tamaño celular y la mielinización. Ensayos clínicos: Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos: BOLERO-2 (Estudio CRAD001Y2301), un estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico de Fase III de Afinitor® + Exemestane vs. Placebo + Exemestane fue conducido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores estrogénicos positivos, HER-2-neu/neutro con recurrencia o progresión seguido de terapia previa con letrozol o anastrozol. Las pacientes fueron aleatorizadas en una relación de 2:1 para recibir Everolimus/Placebo (10mg día), en adición a exemestane (25mg día). La aleatorización fue estratificada por sensibilidad documentada a la terapia hormonal previa (+ vs. -) y por la presencia de metástasis visceral (+ vs. -). La sensibilidad a la terapia hormonal previa fue definida como (1) beneficio clínico documentado (respuesta completa [CR], respuesta parcial [PR], enfermedad estable ≥-24 semanas) a por lo menos una terapia hormonal previa en un estadio avanzado o (2) por lo menos 24 meses de terapia hormonal adyuvante previa a la recurrencia. El punto final primario para el estudio fue la sobrevida libre de progresión (PFS) evaluada por el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), basado en las evaluaciones de los investigadores (radiología local). El análisis de soporte de PFS fue basado en una revisión radiológica central independiente. Los puntos finales secundarios incluyeron sobrevida global (OS), tasa de respuesta global (ORR), tasa de beneficio clínico (CBR), cambio en la calidad de vida (QoL) y deterioro de ECOG PS. Los puntos finales adicionales incluyeron cambios en los marcadores óseos a las 6 y 12 semanas. Un total de 724 pacientes fueron aleatorizados en una relación de 2:1 la rama de la combinación everolimus (10mg diarios) + exemestane (25mg diarios) (n=485) o rama de placebo + exemestane (25mg diarios) (n=239). Los dos grupos de tratamiento fueron balanceados con respecto a la demografía basal de las características de la enfermedad y a la historia de uso previo de antineoplásico. La mediana de la edad de los pacientes fue 61 años (rango 20 a 93) y 75% eran caucásicos. Los resultados de eficacia fueron obtenidos de un análisis intermedio después que se observaron 359 eventos locales de PFS y 217 eventos centrales de PFS. Pacientes en la rama de tratamiento placebo + exemestane no cruzaron al brazo de everolimus en el momento de la progresión. El estudio demostró un beneficio clínico estadísticamente significativo de everolimus + exemestane sobre placebo + exemestane por una prolongación 2.4 veces mayor en la mediana de la PFS (mediana: 6.93 meses vs. 2.83 meses), resultando en una reducción del riesgo de progresión o muerte del 57% (PFS HR 0.43; 95% CI: 0.35, 0.54; test Log Rank, valor p < 0.0001 por evaluación de investigador local) (ver tabla 5 y figura No. 1). Los análisis de PFS basados en evaluación radiológica central independiente fueron de soporte y mostraron una prolongación 2.6 veces mayor en la mediana de la sobrevida libre de progresión (10.58 meses vs. 4.14 meses), resultando en una reducción del riesgo progresión o muerte del 64% (PFS HR: 0.36; 95% CI: 0.27, 0.47; test Log Rank, valor p < 0.0001) (ver tabla 6 y figura No. 2). La respuesta objetiva de la evaluación del investigador basada en RECIST se observó en 9.5% de los pacientes (95% CI: 7.0, 12.4) en el brazo de tratamiento de everolimus + exemestane vs. 0.4% (95% CI: 0.0-2.3) en el brazo de placebo + exemestane (p < 0.0001 para la comparación entre ramas). La tasa de beneficio clínico para everolimus + exemestane fue de 33.4% vs. 18.0% en el brazo control; p < 0.0001 (ver tabla 1).

Los datos de sobrevida global (OS) no permiten al momento del análisis de PFS contribuir a una interpretación final de los mismos. 83 muertes fueron reportadas en el análisis interino, representando 10.6% y 13.0% de los pacientes muertos en las ramas de tratamiento de everolimus + exemestane y placebo + exemestane, respectivamente.

Tasas a los 9 meses de PFS fue de 40% de pacientes recibiendo everolimus + exemestane comparado con 15% en la rama de placebo + exemestane en una mediana de seguimiento de 7.6 meses.

El efecto en el tratamiento del PFS estimado fue soportado por un análisis planeado de los subgrupos del PFS por evaluación del investigador. Para todos los subgrupos analizados, un efecto del tratamiento positivo fue visto con everolimus + exemestane con un Hazard ratio vs. placebo + exemestane entre 0.25 y 0.60 (tabla 2, figuras 3 y 4). Los análisis de subgrupos demostraron un efecto de tratamiento homogéneo y constante independientemente de la sensibilidad a la terapia hormonal previa y a la presencia de metástasis visceral, y entre los subgrupos de mayor prognóstico y demográficos.



La reducción tumoral fue evidente a partir de la correspondiente cascada de Plot. Los resultados indican que el 68.1% de las pacientes en el brazo de everolimus + exemestane experimentaron una reducción tumoral vs. 28% para placebo + exemestane (Figura No. 5).

Las diferencias clínicamente o estadísticamente significativas no fueron observadas entre los dos brazos de tratamiento en términos de deterioro de ECOG PS (≥1) y las medianas de los tiempos hasta el deterioro (≥5%) de los puntajes de dominio de QLQ-C30. Efectos en tejido óseo: No hay datos a largo plazo del efecto de everolimus en el tejido óseo. Los datos comparativos obtenidos de BOLERO-2 mostraron una mejoría en los marcadores séricos óseo durante las primeras 12 semanas de tratamiento, demostrando una mejoría a nivel óseo. Tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático: El estudio RADIANT-3 (CRAD001C2324), un ensayo de Fase III, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, de comparación entre Afinitor® más el mejor cuidado de soporte (MCS) y el placebo más el mismo MCS en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados (pNET), demostró un beneficio clínico estadísticamente significativo de Afinitor® en comparación con el placebo debido a una prolongación 2,4 veces mayor de la mediana sobrevida libre de progresión (SLP) (11,04 meses frente a 4,6 meses), que produjo una reducción de riesgo igual al 65% en la SLP (Hazard ratio [HR]: 0,35; IC 95%:0,27-0,45; p < 0,0001) (ver Tabla 1 de la Figura 1). En el estudio RADIANT-3 participaron pacientes con pNET avanzados que habían sufrido progresión tumoral en los 12 meses precedentes. Se estratificó a los pacientes según si habían recibido o no quimioterapia citotóxica previa y según al estado funcional de la OMS (0 contra 1 y 2). Como parte del tratamiento complementario óptimo se admitió el uso de análogos de la somastatina. El criterio principal de valoración del ensayo fue la sobrevida libre de progresión (SLP) evaluada a través de los RECIST (criterios de evaluación de la respuesta aplicables a tumores sólidos). Cuando se tenían indicios de progresión por estudios radiológicos, el investigador podía revelar a los pacientes el tratamiento recibido, entonces los del grupo del placebo tenían la posibilidad de recibir Afinitor® sin enmascaramiento. Los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad, la tasa de respuesta objetiva (ORR de su sigla en inglés), ya sean respuestas completas (RC) o bien parciales (RP), la duración de la respuesta y la sobrevida global (SG). En total, 410 pacientes fueron repartidos aleatoriamente en dos grupos (1:1) para recibir Afinitor® en dosis de 10 mg/día (n=207) o placebo (n=203). Los datos demográficos estaban bien equilibrados (la edad mediana fue de 58 años, el 55% era varones y el 78,5% de raza blanca).

Las tasas de sobrevida libre de progresión a los 18 meses fueron del 34,2% en el grupo de Afinitor® y del 8,9% en el del placebo. La tasa de respuesta objetiva por evaluación del investigador fue de 4,8 % en el grupo de everolimus en comparación con 2,0 % en el grupo de placebo. La reducción tumoral también fue evidente en la gráfica de cascada correspondiente. Los resultados indican que 64,4 % de los pacientes del grupo de everolimus experimentaron reducción tumoral en comparación con 20,6 % del grupo de placebo (Figura 2).



Los resultados de la sobrevida global (OS) aun no están listos y no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en OS (HR = 0,99 (CI de 95 %, 0,68 a 1,43) en un análisis actualizado). El cruzamiento de > 72 % de los pacientes del grupo de placebo al de Afinitor® abierto después de la progresión de la enfermedad probablemente generó confusión en la detección de cualquier diferencia en OS relacionada con el tratamiento. Carcinoma de células renales en estadio avanzado: El estudio RECORD-1 (CRAD001C2240) fue un estudio de Fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, con doble ciego y comparativo de Afinitor® (10 mg/día) con placebo (más un tratamiento óptimo de apoyo en cualquiera de los dos casos) en pacientes con carcinoma renal metastásico con progresión tumoral al tratamiento previo con un VEGFR-TKI (inhibidor del dominio con actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular), como sunitinib, sorafenib (o ambos fármacos). También se admitieron pacientes que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab e interferón a. Se clasificó a los pacientes en estratos o grupos según el riesgo pronóstico del MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (grupos de riesgo elevado, moderado o reducido) y el tratamiento antineoplásico anterior (1 o 2 VEGFR-TKI previos). El criterio principal de valoración fue la sobrevida libre de progresión, documentada según los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) y evaluada mediante un examen centralizado, independiente y ciego. Los criterios secundarios de valoración fueron la seguridad, la tasa objetiva de respuesta tumoral, la sobrevida global, los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida. Cuando los estudios radiológicos indicaban que había progresión, el investigador podía revelar a los pacientes el tratamiento recibido, entonces los del grupo del placebo podían recibir Afinitor® (10 mg/día) sin ser tratamiento ciego. El Comité Independiente de Vigilancia de Datos (CIVD) recomendó la finalización de este ensayo en el momento de realizar el segundo análisis interino por haberse cumplido el criterio principal de valoración. Unos 416 pacientes en total fueron repartidos aleatoriamente en dos grupos para recibir Afinitor® (n=277) o placebo (n=139). Las características demográficas estaban debidamente equilibradas (edad mediana de los grupos de sujetos 61 años [entre 27 y 85 años], sexo [masculino en un 77%], raza blanca en un 88%, 74% habían recibido al menos tratamiento previo con VEGFR-TKI. Los resultados del análisis interino preplanificado indicaron que Afinitor® era superior al placebo en lo referente al criterio principal de valoración de sobrevida libre de progresión, al producir una reducción estadísticamente significativa del 67% en el riesgo de progresión o muerte.



La sobrevida libre de progresión a 6 meses fue del 36% con Afinitor® comparada con 9% en la rama placebo. Se observaron respuestas tumorales, objetivas y confirmadas en 5 pacientes (2%) del grupo de Afinitor® y en ninguno del grupo del placebo. Por lo tanto, la sobrevida libre de progresión es un reflejo de lo que ocurre en la población cuya enfermedad se ha vuelto estable (que viene a ser el 67% del grupo tratado con Afinitor®). No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa con relación al tratamiento en la sobrevida global, pero sí una tendencia a favor de Afinitor® (HR 0,82; 95% CI: 0,57 a 1,17; p=0,137). El cambio por Afinitor® al romper el ciego tras comprobarse la progresión de la enfermedad en el grupo del placebo funcionó como confundidor para la detección de cualquier posible diferencia vinculada al tratamiento en la sobrevida global. La valoración de los síntomas relacionados con la enfermedad reveló una fuerte tendencia hacia una mejor calidad de vida en el grupo de Afinitor® (HR 0,75: 95%; CI: 0,53 a 1,06; p=0,053). ASCG: Se llevó a cabo un estudio de Fase II prospectivo y sin enmascaramiento para evaluar la seguridad y la eficacia de Afinitor® en pacientes con diagnóstico de de ASCG. Para la inclusión en el estudio se exigían pruebas radiológicas seriadas de crecimiento del ASCG. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la variación del volumen del ASCG durante la fase principal de tratamiento de 6 meses, evaluada mediante un examen centralizado e independiente de las radiografías. Tras dicha fase, los pacientes podían pasar a la fase de extensión del tratamiento, en la que se evaluaba el volumen del ASCG cada 6 meses. En conjunto, recibieron tratamiento con Afinitor® 28 pacientes, cuya mediana de edad era de 11 años (intervalo: 3-34 años) y de los que el 61 % eran varones y el 86 % eran de raza blanca. Trece pacientes (46 %) presentaban un ASCG secundario de menor tamaño, que en 12 de ellos se situaba en el ventrículo contralateral. Afinitor® se asoció a una reducción clínicamente importante y estadísticamente significativa del volumen del ASCG primario a los 6 meses respecto al volumen inicial (p < 0,001). La disminución del volumen del tumor fue más rápida durante los tres primeros meses de tratamiento, y la remisión se mantuvo en las evaluaciones ulteriores (ver la tabla 3). Ningún paciente presentó lesiones nuevas, empeoramiento de la hidrocefalia ni aumento de la presión intracraneal, y en ninguno hubo que recurrir a la resección quirúrgica ni a otros tratamientos del ASCG.

El análisis principal se fundaba en: La variación del volumen del ASCG primario según la evaluación del investigador local (p < 0,001): en el 75 % de los pacientes se redujo al menos un 30 % y en el 39 % se redujo al menos un 50 %. La variación del volumen total del ASCG según la revisión centralizada independiente (p < 0,001) o la evaluación del investigador local (p < 0,001). Un paciente satisfizo el criterio preestablecido de éxito del tratamiento (reducción del volumen del ASCG superior al 75 %) y se le retiró temporalmente el tratamiento del ensayo, pero en los tres meses siguientes se constató que el ASCG había vuelto a crecer y se reanudó el tratamiento. Everolimus se asoció a una reducción clínicamente significativa de la frecuencia general de convulsiones a los 6 meses respecto al inicio (mediana -1,0; p = 0,022). Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: En los pacientes con tumores sólidos avanzados, las concentraciones pico de everolimus se alcanzan 1 o 2 horas después de la administración de dosis orales de entre 5 y 70 mg de fármaco en ayunas o tras un refrigerio exento de grasas. La Cmáx es proporcional a la dosis en el intervalo de 5 a 10 mg, tanto en las pautas diarias como en las semanales. A partir de los 20 mg/semana, el aumento de Cmáx aumenta de forma menos proporcional a la dosis, a pesar de que el ABC (área bajo la curva) es proporcional a la dosis en el intervalo de 5 a 70 mg. Efecto de los alimentos: En sujetos sanos, las comidas ricas en grasas redujeron la exposición sistémica a Afinitor® (10 mg)(valorada según el ABC) en un 22% y la concentración plasmática máxima en un 54%; las comidas pobres en grasas redujeron el ABC un 32% y la Cmáx en un 42%. Sin embargo, los alimentos, no tuvieron ningún efecto aparente sobre la curva de concentración - tiempo en la fase posterior a la absorción. Distribución: El cociente sangre/plasma de everolimus, que es concentración dependiente en el intervalo de 5 a 5000 ng/mL, varía entre el 17% y el 73%. La cantidad de everolimus confinada en el plasma es de un 20% en los pacientes con cáncer que toman Afinitor® en dosis de 10 mg/día. La unión a proteínas plasmáticas es de un 74% en los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia hepática moderada. En ratas usadas como modelo, everolimus administrado por vía intravenosa atravesó la barrera hematoencefálica de forma dependiente a la dosis, pero no proporcional a ella, lo cual es un signo de saturación de la bomba de expulsión en dicha barrera. La penetración encefálica de everolimus se pudo comprobar asimismo en ratas que habían recibido dosis orales de everolimus. Metabolismo: Everolimus es un sustrato del CYP3A4 y de la glucoproteína P (PgP). Luego de la administración oral, es el componente principal en la circulación sanguínea. Se han detectado seis importantes metabolitos de everolimus en la sangre humana: tres metabolitos monohidroxilados, dos productos con anillos abiertos por hidrólisis y un conjugado fosfatidilcolínico de everolimus. Estos metabolitos se habían identificado en las especies animales de los estudios de toxicidad, y su actividad era casi cien veces menor que la del propio everolimus. Por consiguiente, se considera que la mayor parte de la actividad farmacológica corresponde al compuesto inalterado. Excreción: No se han efectuado estudios de excreción específicos en pacientes oncológicos, pero se tienen datos procedentes de trasplantes. Tras la administración de una dosis única de everolimus radioactivo combinado con ciclosporina, el 80% de la radioactividad se recuperó en las heces y el 5%, en la orina. No se detectó compuesto inalterado en la orina ni en las heces. Farmacocinética en el estado de equilibrio: Tras la administración diaria o semanal de everolimus a pacientes con tumores sólidos avanzados, el ABC0-t de equilibrio fue proporcional a la dosis tanto en la gama de concentraciones de 5 a 10 mg con la pauta diaria como en la de 5 a 70 mg con la semanal. Con la pauta diaria, el estado de equilibrio se alcanzó en dos semanas. La Cmáx es proporcional a la dosis en el intervalo de 5 a 10 mg en las pautas diaria y semanal, pero cuando las dosis son iguales o superiores a 20 mg/semana, la Cmáx aumenta de forma menos proporcional a la dosis y se detecta 1 o 2 horas (tmáx) después de la administración. En el estado de equilibrio y con la pauta diaria, se observó una correlación significativa entre el ABC0-t y la concentración mínima anterior a la dosis. La vida media de eliminación de everolimus es aproximadamente igual a 30 horas. Pacientes con insuficiencia hepática: La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Afinitor® fue evaluada en un estudio de dosis única de Everolimus en 34 pacientes con función hepática deteriorada versus pacientes con función hepática normal. Comparado con sujetos normales, hubo un incremento de 1.6, 3.3 y 3.6 veces en la exposición (ABC(0-inf)) para sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B), y severa (Child-Pugh C), respectivamente. Las simulaciones de farmacocinética a dosis múltiple avalaron las recomendaciones de dosificación en sujetos con insuficiencia hepática basándose en su estado de Child-Pugh status. El ajuste de dosis es recomendado en pacientes con insuficiencia hepática (ver Dosificacion). Pacientes con insuficiencia renal: En un análisis farmacocinético poblacional de 170 pacientes con cáncer avanzado no se detectó ningún efecto significativo de la depuración de creatinina (25 - 178 mL/min) sobre la depuración oral de everolimus (CL/F). En los receptores de un trasplante, la insuficiencia renal (depuración de creatinina: 11 - 107 mL/min) posterior al trasplante no alteró la farmacocinética de everolimus. Pacientes pediátricos: No está indicado el uso de Afinitor® en niños con cáncer (ver Dosificación). En pacientes con diagnóstico de ASCG, las concentraciones mínimas intraindividuales del estado de equilibrio eran proporcionales a la dosis, con dosis diarias de entre 1,5 y 14,6 mg/m2 (ver Dosificación). Pacientes de edad avanzada: En un análisis farmacocinético de una población de pacientes con cáncer no se apreció un efecto significativo de la edad (27-85 años) en la depuración oral de everolimus (CL/F: entre 4,8 y 54,5 litros/hora). Origen étnico: La depuración oral de everolimus (CL/F) es semejante en pacientes japoneses o de raza blanca con diagnóstico de cáncer y función hepática similar. Según un análisis farmacocinético poblacional, la depuración oral (CL/F) es un 20% mayor, en promedio, en los receptores de trasplante de raza negra. Relación entre la exposición y la respuesta: Tras la administración diaria de 5 o 10 mg de everolimus, se observó una moderada correlación entre la disminución de la fosforilación de 4E-BP1 (P4E-BP1) en el tejido tumoral y la Cmín sanguínea media de dicho fármaco en el estado de equilibrio. Datos adicionales indican que la inhibición de la fosforilación de la quinasa S6 es muy sensible a la inhibición de mTOR por parte de everolimus. La inhibición de la fosforilación de F-4G fue completa en todas las concentraciones mínimas (Cmín) que siguieron a las dosis de 10 mg diarios. En pacientes con ASCG, las concentraciones mínimas más altas de everolimus parecen asociarse a mayores reducciones del volumen del tumor. Sin embargo, se han observado respuestas con concentraciones mínimas de apenas 2 ng/ml; por ello, una vez lograda una eficacia aceptable, puede que no sea necesario aumentar más la dosis (ver Dosificación). La sobrevida libre de progresión tiende a prolongarse conforme aumentaba la Cmín (definido como (área bajo la curva Cmín-tiempo desde el comienzo del estudio al tiempo del evento)/(tiempo desde el comienzo del estudio al evento)) en los pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados (pNET, razón de riesgos: 0,73; IC 95%: 0,50-1,08) y en pacientes con tumores carcinoides avanzados (razón de riesgos: 0.66; 95% IC; 0.40 a 1.08). La Cmín de everolimus afectó a la probabilidad de reducción del tamaño del tumor (p < 0,001), con hazard ratio de 1,62 y 1,46, respectivamente, cuando se modificó la exposición de 5 ng/mL a 10 ng/mL en los pacientes con pNET avanzados. Datos de toxicidad preclínica: La toxicidad preclínica de everolimus se estudió en ratones, ratas, cerdos de raza Minipig, monos y conejos. Los órganos más afectados fueron los del aparato reproductor femenino y masculino de diversas especies (degeneración tubular testicular, reducción del contenido de espermatozoides en los epidídimos y atrofia uterina), así como los pulmones de los ratones y las ratas (aumento de macrófagos alveolares) y los ojos sólo de las ratas (opacidades en la línea de sutura anterior del cristalino). Se observaron alteraciones renales mínimas en las ratas (incremento de lipofuscina en el epitelio tubular vinculada a la edad del animal) y los ratones (agravamiento de lesiones subyacentes). No hubo signos de toxicidad renal en los monos o los cerdos Minipig. Everolimus pareció exacerbar espontáneamente las enfermedades subyacentes (miocarditis crónica en las ratas, infección del plasma y del corazón por el virus de Coxsackie en los monos, infestación del tubo digestivo por coccidios en los cerdos Minipig, lesiones cutáneas en los ratones y los monos). Estos efectos se observaron generalmente con una exposición sistémica incluida dentro del intervalo terapéutico o superior al mismo, salvo en las ratas, en las que ocurrieron con una exposición inferior al intervalo terapéutico debido a la elevada distribución en los tejidos. En un estudio sobre fecundidad de ratas macho se observó una alteración de la morfología testicular con la dosis de 0,5 mg/kg o mayor, así como una reducción de la motilidad de los espermatozoides, del número de cabezas de los espermatozoides y de las concentraciones plasmáticas de testosterona con la dosis de 5 mg/kg, que se sitúa dentro del rango de exposición terapéutico (52 ng.h/ml y 414 ng.h/ml, respectivamente, comparado con 560 ng.h/ml a una exposición humana de 10 mg/día y deterioró la fecundidad animal. Hubo signos de reversibilidad. Everolimus no alteró la fecundidad de las hembras, pero atravesó la barrera placentaria y fue tóxico para el producto de la concepción. Causó embriotoxicidad y fetotoxicidad por debajo del nivel terapéutico de exposición sistémica en las ratas, lo cual se manifestó como mortalidad y un menor peso fetal. Con 0,3 y 0,9 mg/kg se observó una mayor incidencia de malformaciones y anomalías óseas (por ejemplo, hendidura esternal). En los conejos, el aumento de resorciones tardías fue una señal de embriotoxicidad. En estudios de toxicidad en ratas jóvenes con dosis de apenas 0,15 mg/kg/día, las manifestaciones de toxicidad sistémica comprendieron la reducción del aumento ponderal y del consumo de alimentos, y el retraso en el logro de algunos hitos del desarrollo con todas las dosis; se observó una recuperación total o parcial tras suspender la administración. Con la posible excepción del efecto observado específicamente en el cristalino de las ratas (al que resultaron más sensibles los animales jóvenes), parece que no existe una diferencia significativa entre la sensibilidad de los animales jóvenes a los efectos adversos del everolimus y la de los animales adultos con dosis diarias de entre 0,5 y 5 mg/kg. No se observaron signos de toxicidad en monos jóvenes con dosis de hasta 0,5 mg/kg/día durante 4 semanas. Los estudios de genotoxicidad en los que se investigaron variables pertinentes de genotoxicidad no evidenciaron actividad clastógena ni mutágena alguna. La administración de everolimus a ratones y ratas durante dos años tampoco reveló poder cancerígeno alguno, incluso cuando se usaron las dosis más elevadas, que son unas 3,9 y 0,2 veces mayores que la exposición clínica prevista para una dosis de 10 mg.
Indicaciones
Afinitor® está indicado: Para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Para el tratamiento de pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG) asociado con esclerosis tuberosa (ET) que requiere intervención terapéutica, pero no es candidato para la resección quirúrgica curativa. La efectividad de Afinitor® se basa en un análisis del cambio del volumen de SEGA. No se ha demostrado beneficio clínico tal como la mejora en los síntomas relacionados. Para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático (PNET) progresados en pacientes con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. La seguridad y eficacia de Afinitor® en el tratamiento de pacientes con tumores carcinoides no han sido establecidas. Para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, en combinación con inhibidor de la aromatasa, después de una terapia endocrina previa. Pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (tuberous sclerosis complex, TSC) con angiomiolipoma renal que no requiere cirugía inmediata.
Dosificación
Afinitor® debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora todos los días, consistentemente con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Los comprimidos deben ser deglutidos enteros con un vaso con agua. No se deben masticar ni triturar. Si el paciente no puede ingerir los comprimidos de Afinitor®, estos deben dispersarse por completo en un vaso de agua (que contenga unos 30 mL) agitando con suavidad el contenido, inmediatamente antes de beberlo. Seguidamente debe enjuagarse el vaso con el mismo volumen de agua y el paciente debe beber toda esta agua para tener la seguridad de que se administra la dosis completa. (Ver Farmacocinética). Es necesario continuar con el tratamiento mientras se observen beneficios clínicos y no surjan reacciones adversas intolerables. Población destinataria en general: Adultos: Posología en cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático y en el carcinoma de células renales avanzado: La dosis recomendada de Afinitor® es de 10 mg una vez al día. El tratamiento con Afinitor® ha de instaurarlo un médico experimentado en el uso de terapias antineoplásicas. Posología en casos de complejo de esclerosis tuberosa con angiomiolipoma renal: Un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con TSC debe iniciar el tratamiento con Afinitor®. La dosis recomendada de Afinitor® es de 10 mg, tomada una vez al día. Reacciones adversas: el tratamiento de presuntas reacciones adversas graves o intolerables en el caso de pacientes que requieren ajustes de dosis en el cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales; tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático; carcinoma de células renales avanzado y complejo de esclerosis tuberosa (TSC) con angiomiolipoma renal puede exigir la reducción momentánea de la dosis de Everolimus (Afinitor®) o la interrupción del tratamiento con Afinitor®. Si fuera necesario reducir la dosis, la dosis sugerida es aproximadamente 50 % más baja que la dosis diaria administrada previamente (ver Advertencias y Precauciones). En la Tabla 7 se resumen las recomendaciones de reducción de la dosis, interrupción o discontinuación de Afinitor® en el manejo de las ADR. También se proporcionan las recomendaciones generales de manejo que sean necesarias. El criterio clínico del médico tratante debe orientar el plan de manejo de cada paciente en función de la evaluación individual de beneficio-riesgo.

Inhibidores moderados del CYP3A4 o de la glucoproteína P (PgP): Usar con cautela en caso de administrar Afinitor® combinado con inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP. Si el paciente requiere la coadministración de estas medicaciones, se debe reducir la dosis de Afinitor® a aproximadamente al 50 % de la dosis previamente administrada. En los casos de reducción de la dosis por debajo de la concentración más baja de Afinitor® disponible, deberá considerarse la administración de la dosis día por medio. Posiblemente sea necesario reducir aún más la dosis para manejar las reacciones adversas (ver Precauciones). Inductores potentes del CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4. Si el paciente requiere el uso de estas medicaciones, debe considerarse incrementar la dosis de Afinitor® de 10 mg a 20 mg diarios (basado en datos farmacocinéticos), usando incrementos de 5 mg por vez. La dosis de Afinitor® es predictiva para ajustar el ABC al rango observado sin inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con la dosis ajustada en pacientes que están recibiendo inductores potentes de CYP3A4. Si el uso de inductores potentes del CYP3A4 es discontinuado, la dosis de Afinitor® debe regresar a la prescripta antes de la iniciación de dicho inductor (ver Precauciones e Interacciones). Pacientes adultos y pediátricos: Posología en astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG) asociado a esclerosis tuberosa (ET): El tratamiento con Afinitor® debe instaurarlo un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con ET que tenga acceso a servicios de determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus. En los pacientes en tratamiento por ASCG deben determinarse las concentraciones sanguíneas de everolimus (ver Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus). Puede que haya que ajustar la dosis para obtener un efecto terapéutico óptimo. Las dosis toleradas y eficaces varían de unos pacientes a otros. La administración concurrente de tratamiento antiepiléptico puede afectar al metabolismo del everolimus y contribuir a esta diversidad (véase Interacciones). La administración de la dosis se personaliza en función del área de superficie corporal (Body Surface Area, BSA, en m2) mediante la fórmula de Dubois, donde el peso (weight, W) se expresa en kilogramos y la altura (height, H), en centímetros:

La dosis diaria inicial recomendada de Afinitor® para el tratamiento de pacientes con TSC y SEGA es de 4,5 mg/m2, redondeada a la concentración más cerca a de comprimidos de Afinitor®. Asimismo, se pueden combinar diferentes concentraciones de los comprimidos de Afinitor® para lograr la dosis deseada. Unas dos semanas después de iniciar el tratamiento se deben determinar las concentraciones mínimas de everolimus en sangre. Se debe ajustar la dosis para lograr concentraciones mínimas de entre 3 y 15 ng/ml. Si las concentraciones son inferiores a 3ng/ml, se puede aumentar la dosis diaria en 2,5 mg cada 2 semanas según la tolerabilidad (ver Farmacología). Se debe evaluar el volumen del ASCG unos tres meses después de iniciar el tratamiento con Afinitor® y ajustar ulteriormente la dosis en función de las variaciones del volumen tumoral, la concentración mínima correspondiente y la tolerabilidad (ver Farmacología). Modificaciones de la dosis en casos de TSC con SEGA: El tratamiento de las reacciones adversas graves o intolerables puede exigir la reducción momentánea de la dosis o la interrupción del tratamiento con Afinitor® (ver Advertencias y Precauciones). Si fuera necesario reducir la dosis, la dosis sugerida es aproximadamente 50 % más baja que la dosis administrada previamente. En casos de reducción de la dosis por debajo de la concentración más baja disponible, deberá considerarse la administración de la dosis día por medio. Inhibidores moderados del CYP3A4 o de la glucoproteína P (PgP): Se debe ejercer cautela a la hora de administrar Afinitor® con inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP. Si fuera necesario coadministrar un inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP, reduzca la dosis diaria de Afinitor® en un 50 % aproximadamente. Tal vez sea necesario reducir aún más la dosis para mitigar las reacciones adversas (ver Advertencias, Precauciones e Interacciones). Se deben determinar las concentraciones mínimas de everolimus unas dos semanas después de la adición de un inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP. Si se suspende la administración del inhibidor moderado, se debe volver a administrar la dosis de everolimus (Afinitor®) que se administraba antes de instaurar dicho inhibidor y determinar de nuevo la concentración mínima de everolimus unas dos semanas después (ver Advertencias y Precauciones). Inductores potentes del CYP3A4: Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4. Los pacientes que estén recibiendo también inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fármacos antiepilépticos inductores de enzimas) pueden necesitar una dosis mayor de Afinitor® para lograr concentraciones mínimas de entre 5 y 15 ng/ml. Si las concentraciones son inferiores a 5 ng/ml, puede aumentarse la dosis diaria en 2,5 mg cada 2 semanas, comprobando la concentración mínima y evaluando la tolerabilidad antes de aumentarla. Si se suspende la administración del inductor potente, se debe volver a administrar la dosis de Afinitor® que se administraba antes de instaurar dicho inductor y determinar de nuevo la concentración mínima de everolimus unas dos semanas después (ver Advertencias y Precauciones). Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes tratados por ASCG: Es preciso determinar las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes tratados por ASCG utilizando un método bioanalítico validado de cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (LC-MS). Se medirán las concentraciones mínimas unas dos semanas después de la dosis inicial, después de cada cambio de dosis y después de iniciar o modificar la coadministración de inductores o inhibidores del CYP3A4 (ver Advertencias y Precauciones) o después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh). Se debe ajustar la dosis con el objetivo de alcanzar concentraciones mínimas de everolimus de entre 3 y 15 ng/ml, según la tolerabilidad. La dosis se puede incrementar a fin de lograr una concentración mínima más alta dentro del rango objetivo, para obtener eficacia óptima, si no hay problemas de tolerabilidad (ver Características farmacológicas / Propiedades). Posología en poblaciones especiales: Población pediátrica: Afinitor® no ha sido estudiado en pacientes con SEGA < 3 años de edad o con BSA < 0,58 m

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