ADRIBLASTINA - Farmacología

Acción farmacológica: La doxorubicina es un antibiótico citotóxico derivado de antraciclina, aislado de cultivos del Streptomyces peucetius var. caesius. Se cree que el efecto citotóxico de la doxorubicina en células malignas y sus efectos tóxicos en varios órganos están relacionados con la intercalación de las bases nucleotídicas y las actividades de unión a las membranas lipídicas celulares de la doxorubicina. La intercalación inhibe la replicación de nucleótidos y la acción de las ADN y ARN polimerasas. La intercalación de la doxorubicina con la topoisomerasa II para formar complejos de ADN escindibles parece ser un mecanismo importante de la actividad citocida de la doxorubicina. Farmacocinética: Absorción: La doxorubicina no es absorbida por el tracto gastrointestinal. Dado que la droga es extremadamente irritante para los tejidos, debería ser administrada por vía intravenosa. La administración intravesical ha demostrado ser eficaz; siguiendo esta vía de administración, el pasaje a la circulación sistémica carece de significancia. Distribución: La vida media de distribución inicial, es de aproximadamente 5 minutos, lo que sugiere una captación tisular rápida de la doxorubicina, siendo su eliminación desde los tejidos lenta, como lo refleja su vida media terminal de 20 a 48 horas. El volumen de distribución en el estado estacionario varía desde 809 hasta 1214 L/m2, indicando una extensa captación de la droga por los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas de la doxorubicina y su metabolito principal, el doxorubicinol, es de aproximadamente 74 a 76% y es independiente de la concentración plasmática de doxorubicina hasta 1,1 mg/mL. La doxorubicina fue excretada en la leche de una paciente amamantando, con una concentración pico alcanzada en la leche 24 horas después del tratamiento, siendo aproximadamente 4,4 veces mayor que la concentración plasmática correspondiente. La doxorubicina fue detectable en la leche hasta 72 horas después de la terapia con 70 mg/m2 de doxorubicina, administrada como una infusión intravenosa de 15 minutos y 100 mg/m2 de cisplatino como una infusión intravenosa de 26 horas. La concentración pico de doxorubicinol en la leche a las 24 horas, fue 0,11 mg/mL y el área bajo la curva (ABC) hasta las 24 horas, fue de 9,0 mg.h/mL, siendo el ABC de la doxorubicina 5,4 mg.h/mL. La doxorubicina es rápida y ampliamente distribuida en los compartimientos extravasculares, sin embargo, no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades detectables. Metabolismo: La reducción enzimática en la posición 7 y la escisión del azúcar daunosamina produce agliconas que se acompañan de la formación de radicales libres, cuya producción local puede contribuir a la actividad cardiotóxica de la doxorubicina. La disposición del doxorubicinol (DOX-OL) en los pacientes, está limitada por la velocidad de formación, siendo la vida media terminal del DOX-OL similar a la de la doxorubicina. La exposición relativa al DOX-OL, o sea, la relación entre el ABC del DOX-OL y el ABC de la doxorubicina, comparada con los valores del rango de la doxorubicina, varía entre 0,4 y 0,6. Excreción: La depuración plasmática está en el rango de 324 a 809 mL/min/m2 y ocurre principalmente por metabolismo y excreción biliar. Aproximadamente el 40% de la dosis aparece en la bilis en 5 días, mientras que solamente del 5 al 12% de la droga y sus metabolitos, aparecen en la orina durante el mismo período de tiempo. En la orina, < 3% de la dosis se recuperó como DOX-OL durante 7 días. La depuración sistémica de la doxorubicina está disminuida significativamente en las mujeres obesas, o sea, con un peso mayor que el 130% de su peso ideal. En los pacientes obesos, hubo una disminución significativa en la depuración, sin ningún cambio en el volumen de distribución, en comparación con los pacientes normales cuyo peso era menor que el 115% de su peso ideal. Farmacocinética en Poblaciones Especiales: Pediátrica: Después de la administración de dosis de 10 a 75mg/ m2 de doxorubicina a 60 niños y adolescentes, cuyas edades variaban desde 2 meses hasta 20 años, la depuración de la doxorubicina promedió 1443 ± 114 mL/min/ m2. Un análisis adicional demostró que la depuración en 52 niños mayores de 2 años (1540 mL/min/ m2), estaba aumentada en comparación con la de los adultos. Sin embargo, la depuración en los lactantes menores de 2 años (813 mL/min/ m2), estaba disminuida en comparación con la de los otros niños mayores y se aproximó al rango de los valores de depuración determinados en los adultos (ver Dosificación y Advertencias). Geriátrica: Por lo que se ha evaluado de la farmacocinética en la edad avanzada (≥ 65 años de edad), no se requerirían ajustes de dosis basados en la edad. Sexo: Un estudio clínico publicado, involucrando 6 hombres y 21 mujeres sin tratamiento previo con antraciclinas, reportó una mediana de depuración de doxorubicina significativamente más alta en los hombres, en comparación con las mujeres (1088 mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2). Sin embargo, la vida media de eliminación terminal, era más prolongada en los hombres, que en las mujeres (54 versus 35 horas). Raza: La influencia de la raza sobre la farmacocinética de la doxorubicina, no ha sido evaluada. Deterioro Hepático: La depuración de la doxorubicina y el doxorubicinol, se vio disminuida en pacientes con deterioro de la función hepática (ver Dosificación, Disfunción Hepática). Deterioro Renal: La influencia de la función renal sobre la farmacocinética de la doxorubicina, no ha sido evaluada. Estudios clínicos: La eficacia de los regímenes que contienen doxorubicina en la terapia adyuvante del cáncer de mama precoz, se estableció principalmente en base a la información recolectada en un meta-análisis publicado en 1998, por el Grupo Colaborativo de Pruebas en Cáncer Temprano de Mama (EBCTCG, por sus siglas en inglés). El EBCTCG obtuvo sus datos primarios de todos los estudios relevantes realizados, publicados y no publicados, de cáncer de mama en estadios tempranos y las actualizaciones regulatorias de esos análisis. Los puntos finales principales de los estudios de quimioterapia adyuvante, fueron supervivencia libre de enfermedad (LSE) y supervivencia total (ST). El meta-análisis permitió realizar comparaciones de la quimioterapia con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo (CMF) y sin quimioterapia (19 estudios incluyendo 7523 pacientes) y comparaciones de regímenes conteniendo doxorubicina con CMF como un control activo (6 estudios incluyendo 3510 pacientes). Los estimados agrupados de SLE y ST de esos estudios, se usaron para calcular la eficacia del CMF con relación a no instaurar ningún tratamiento. El índice de riesgo de SLE para el CMF, comparado con no administrar quimioterapia, fue 0,76 (IC 95% 0,71-0,82) y para ST fue 0,86 (IC 95% 0,80-0,93). En base a un estimado conservador del efecto de CMF (- 2 desvíos estándar, IC 95% del índice de riesgo) y 75% de retención del efecto del CMF sobre el SLE, se determinó que los regímenes que contienen doxorubicina se podrían considerar como no inferiores al CMF, si + 2 desvíos estándar, IC 95% del índice de riesgo, era menor que 1,06, es decir, no más que 6% peor que el CMF. Un cálculo similar para la ST, requeriría un margen de no-inferioridad de 1,02. Seis estudios aleatorizados del meta-análisis EBCTCG, compararon los regímenes que contienen doxorubicina con el CMF. Se evaluó un total de 3510 mujeres con cáncer de mama precoz y compromiso de ganglios linfáticos axilares; aproximadamente el 70% de ellas eran premenopáusicas y el 30% eran postmenopáusicas. Para el momento del meta-análisis habían ocurrido 1745 primeras recurrencias y 1348 muertes. Los análisis demostraron que los regímenes que contienen doxorubicina, retuvieron por lo menos un 75% del efecto adyuvante histórico sobre la SLE y eran eficaces. El índice de riesgo para la SLE (dox: CMF) fue 0,91 (IC 95% 0,82-1,01) y para la ST fue 0,91 (IC 95% 0,81-1,03). El más grande de los 6 estudios del meta-análisis EBCTCG, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto (NSABP B-15), se efectuó en aproximadamente 2300 mujeres (80% premenopáusicas; 20% postmenopáusicas) con cáncer de mama precoz y compromiso de ganglios linfáticos axilares. En este estudio, se comparó 6 ciclos del CMF convencional, con 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida (AC) y 4 ciclos de AC seguidos por 3 ciclos de CMF. No se observaron diferencias estadísticamente significativas, en términos de SLE o ST.