ADRIBLASTINA - Advertencias

Generales: El tratamiento con doxorubicina debe ser realizado por médicos experimentados en el uso de terapias citotóxicas. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas), antes de comenzar el tratamiento con doxorubicina. El clearance sistémico de doxorubicina está reducido en pacientes obesos ( > 130 % del peso corporal ideal). Función cardíaca: La cardiotoxicidad es un riesgo conocido del tratamiento con antraciclinas. Puede manifestarse como eventos tempranos (agudos) o tardíos (retardados). Eventos tempranos (agudos): La cardiotoxicidad temprana de doxorubicina consiste fundamentalmente en taquicardia sinusal y/o anomalías del ECG como cambios inespecíficos en el segmento ST y onda T. Taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama han sido informados. Estos efectos no predicen usualmente el desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad tardía, raramente presentan relevancia clínica y generalmente no requieren suspender el tratamiento con doxorubicina. Eventos tardíos (retardados): La cardiotoxicidad retardada, usualmente se desarrolla en etapas tardías del tratamiento con doxorubicina o dentro de los 2 ó 3 meses posteriores a la finalización del mismo, pero también hay descripciones de estos eventos varios meses a años luego de completado el tratamiento. La cardiomiopatía tardía, se manifiesta por reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) como: disnea, edema pulmonar, edema por declive, cardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope cardíaco. La falla cardíaca que amenaza la vida es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa una toxicidad acumulativa dosis limitante de la droga. La función cardíaca debe evaluarse antes de comenzar un tratamiento con doxorubicina y monitorearse durante el mismo, para minimizar el riesgo de un deterioro cardíaco severo intercurrente. El riesgo puede reducirse mediante monitoreos constantes de la fracción de eyección ventricular izquierda durante el curso del tratamiento, con una discontinuación rápida de la doxorubicina ante el primer signo de deterioro funcional. El método de cuantificación más apropiado para evaluaciones repetidas de la función cardíaca incluye la angiografía con radionucleidos (MUGA) o el ecocardiograma. Una evaluación basal cardíaca con ECG y MUGA o ecocardiograma se recomiendan, especialmente en pacientes con factores de riesgo para cardiotoxicidad. Estas determinaciones deben ser repetidas, particularmente si se alcanzan altas dosis acumulativas de doxorubicina. El método de evaluación seleccionado debe ser siempre el mismo, durante el seguimiento. Como regla general, en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal normal, una disminución absoluta de más del 10% o una declinación por debajo del nivel límite inferior normal, son indicadores de un deterioro de la función cardíaca y la continuación del tratamiento debe ser cuidadosamente evaluada. La probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva es estimada en 1-2% a una dosis acumulativa de 300 mg/m2; esta probabilidad se incrementa lentamente hasta la dosis máxima acumulativa de 450-550 mg/m2. Luego, el riesgo de desarrollar ICC se incrementa rápidamente por lo que se recomienda no exceder la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m2. Los factores de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante en el área mediastino/pericardio, terapia previa con antraciclinas/antracenedionas o uso concomitante de cualquier otra droga que altere la contractilidad del miocardio, o drogas cardiotóxicas (por ejemplo, trastuzumab). Las antraciclinas, incluyendo doxorubicina, no deben ser administradas en combinación con otros agentes cardiotóxicos, a menos que la función cardíaca del paciente sea cuidadosamente monitoreada. Los pacientes que reciben antraciclinas luego de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con vidas medias prolongadas como el trastuzumab, pueden presentar un aumento del riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media del trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación hasta por 24 semanas. Por lo tanto, los médicos deben evitar el uso de una terapia basada en antraciclinas por 24 semanas después de suspender un tratamiento con trastuzumab, siempre que sea posible. Si las antraciclinas son utilizadas antes de este período de tiempo, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca. El monitoreo de la función cardíaca debe ser particularmente estricto en pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la toxicidad cardíaca por doxorubicina podría ocurrir a dosis acumulativas menores con o sin factores de riesgo presentes. Los niños y adolescentes tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad retardada, después de la administración de la doxorubicina. Las mujeres podrían estar en mayor riesgo, que los hombres. Para monitorear estos efectos, se recomienda realizar evaluaciones cardiológicas periódicas de seguimiento. Es probable que la toxicidad de la doxorubicina y otras antraciclinas o antracenedionas, sea aditiva. Toxicidad hematológica: Al igual que con otros agentes citotóxicos, doxorubicina puede producir mielosupresión. El perfil hematológico debe ser evaluado antes y durante cada ciclo de terapia, y debe incluir recuento diferencial de leucocitos. Una leucopenia y/o granulocitopenia dosis dependiente y reversible es la manifestación más importante de la toxicidad hematológica y es el efecto agudo dosis-limitante más común. La leucopenia y neutropenia generalmente alcanzan su nadir entre los días 10 y 14 luego de administrar doxorubicina y el recuento de leucocitos/neutrófilos retorna a valores normales en la mayoría de los casos alrededor del día 21. Las plaquetas y los glóbulos rojos también deben monitorearse. Pueden ocurrir también trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la severa mielosupresión incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, anemia sintomática, hipoxia tisular y muerte. Riesgo de leucemia secundaria: Leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, ha sido reportada en pacientes tratados con antraciclinas (incluyendo doxorubicina). La leucemia secundaria es más común cuando hay asociación con drogas que dañan el ADN, en combinación con radioterapia, en sujetos intensamente pretratados con drogas citotóxicas o cuando se han escalado dosis de antraciclinas. El período de latencia hasta el desarrollo de estas leucemias puede ser de entre 1 y 3 años. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: La doxorubicina fue genotóxica en una batería de tests in vitro e in vivo. Un incremento de la incidencia de tumores mamarios fue informado en ratas y una tendencia a demora o bloqueo de la maduración del folículo ovárico ha sido descripto en perras. En mujeres, puede causar infertilidad durante la administración. Puede ocasionar amenorrea. La ovulación y la menstruación reaparecen al finalizar la terapia, aunque puede ocurrir menopausia prematura. En estudios con animales la doxorubicina demostró toxicidad en los órganos reproductores masculinos, produciendo atrofia testicular, degeneración difusa de los túbulos seminíferos e hipospermia. La doxorubicina es mutagénica y puede inducir daño cromosómico en espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser permanentes, aunque en ocasiones los recuentos de espermatozoides retornan a valores normales en algunas circunstancias. Esto puede ocurrir hasta varios años después de finalizado el tratamiento. Los hombres en terapia con doxorubicina deben emplear métodos efectivos de contracepción. Gastrointestinal: La doxorubicina es emetogénica. La mucositis generalmente aparece en forma temprana luego de administrar la droga, y si es severa puede progresar en pocos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso a la tercer semana del tratamiento. Función hepática: La principal vía de eliminación de la doxorubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina sérica total debe ser evaluada antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo. Los pacientes con elevación de los valores de bilirrubina pueden presentar una eliminación más lenta de la droga con un incremento de la toxicidad general. Se recomienda reducir la dosis en este tipo de pacientes. Los pacientes con severo daño hepático no deberían ser tratados con doxorubicina. Efectos en el sitio de inyección: Puede producirse una flebosclerosis como resultado de la inyección en un vaso sanguíneo pequeño o de repetidas inyecciones en la misma vena. El cumplimiento de los procedimientos de administración recomendados pueden minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección. Extravasación: La extravasación de doxorubicina durante la administración intravenosa puede producir dolor local, severas lesiones tisulares (vesiculación, celulitis) y necrosis. Si se producen signos o síntomas de extravasación durante la administración, debe interrumpirse inmediatamente la infusión de la droga. Síndrome de lisis tumoral: La doxorubicina puede inducir el desarrollo de hiperuricemia como consecuencia del intenso catabolismo de las purinas, que acompaña a la rápida lisis de células neoplásicas inducida por drogas (síndrome de lisis tumoral). El monitoreo de los niveles de uricemia, potasio, fosfato de calcio y creatinina sérica debe efectuarse desde el inicio del tratamiento. La hidratación, alcalinización de orina y profilaxis con alopurinol previenen la hiperuricemia y pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral. Efectos inmunosupresores/ incremento en la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas a los pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluida la doxorubicina, puede resultar en infecciones graves o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe ser evitada en los pacientes que reciben doxorubicina. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida. Otras: La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos antitumorales. Se ha reportado exacerbación de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida e incremento de la toxicidad hepática por 6-mercaptopurina. También se ha descripto potenciación de toxicidad por radiaciones (miocardio, mucosas, piel e hígado). Al igual que con otros agentes citotóxicos, tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (a veces fatal) han sido informados en forma casual con el uso de doxorubicina. Precauciones y advertencias adicionales con otras vías de administración: Vía intravesical: La administración de doxorubicina por esta vía puede producir síntomas de cistitis química (disuria, poliuria, nocturia, estranguria, hematuria, molestia vesical, necrosis de la pared vesical) y constricción vesical. Interacciones con medicamentos: La doxorubicina puede ser usada en combinación con otros agentes citotóxicos, en estos casos se debe considerar la posibilidad de toxicidad aditiva por ejemplo cuando se use con otras drogas mielotóxicas. El uso concomitante de drogas citotóxicas con otros agentes de este tipo que hayan sido reportados como potencialmente cardiotóxicos (ej.: 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida) así como también, el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (ej.: drogas bloqueantes de los canales de calcio) requiere un monitoreo cercano de la función cardíaca durante el tratamiento. El paclitaxel puede ocasionar elevación de las concentraciones plasmáticas de la doxorubicina y/o sus metabolitos cuando se administra antes de la doxorubicina. Ciertos datos indican que este efecto es menor cuando la antraciclina es administrada antes del paclitaxel. Se observaron incrementos (21% - 47%) y ningún cambio en el área bajo la curva de doxorubicina durante el tratamiento concomitante de doxorubicina con sorafenib 400 mg dos veces por día. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. La doxorubicina es extensamente metabolizada en el hígado. Cambios en la función hepática inducidos por terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo, farmacocinética, eficacia terapéutica y/o toxicidad de la doxorubicina. Toxicidades asociadas con doxorubicina, especialmente hematológicas y gastrointestinales, pueden verse aumentadas cuando se utiliza doxorubicina en combinación con otras drogas citotóxicas. Paclitaxel: hay un número de reportes en la literatura que describen el incremento en la cardiotoxicidad cuando se co-administra doxorubicina con paclitaxel. Dos estudios publicados muestran que la administración inicial de paclitaxel por infusión durantes 24 hs seguida de la administración de doxorubicina administrada por 48 hs, resulta en una disminución significativa en el clearance de doxorubicina con episodios más profundos de neutropenia y estomatitis que la secuencia de administración inversa. Progesterona: en un estudio publicado, se administró progesterona intravenosa a pacientes con enfermedades malignas avanzadas (ECOG PS < 2) a dosis altas (hasta 10 g en 24 horas) concomitantemente con una dosis fija de doxorubicina (60 mg/m2) mediante inyección en bolo. Se observó aumento de neutropenia inducida por doxorubicina y de trombocitopenia. Verapamilo: un estudio de los efectos del verapamilo en la toxicidad aguda de doxorubicina en ratones mostró un pico inicial mayor en la concentración de doxorubicina en el corazón con una incidencia y severidad mayores en los cambios degenerativos en el tejido cardíaco, resultando en un menor tiempo de supervivencia. Ciclosporina: la adición de ciclosporina a la doxorubicina puede resultar en incremento del AUC tanto para doxorubicina como para doxorubicinol, dado posiblemente por un descenso del clearance de la droga y una disminución del metabolismo de doxorubicinol. Los reportes sugieren que el agregado de ciclosporina a la doxorubicina resultan en toxicidad hematológica más profunda y prolongada comparado con doxorubicina sola. También se describieron coma y convulsiones. Dexrazoxano: En un estudio clínico de mujeres con cáncer de mama metastásico, el uso concurrente del cardioprotector dexrazoxano, con la iniciación de un régimen con fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida fue asociado con una menor tasa de respuesta tumoral. La iniciación tardía de dexrazoxano (después de la administración de una dosis de doxorubicina acumulativa de 300 mg/m2 como componente del régimen junto con fluorouracilo y ciclofosfamida) no fue asociado con una reducción de la actividad quimioterápica. Dexrazoxane solamente está indicado en mujeres con cáncer de mama metastásico que han recibido una dosis acumulativa de doxorubicina de 300 mg/m2 y continúan con terapia con doxorubicina. Citarabina: Se asoció colitis necrosante manifestada por inflamación cecal (tiflitis), deposiciones sanguinolentas e infecciones serias y a veces fatales, con el uso combinado de doxorubicina administrado por bolo intravenoso diariamente por 3 días con citarabina administrada en infusión continua diaria por 7 o más días. Sorafenib: En estudios clínicos, se observaron aumentos del 21% y 47% sin cambio en el AUC de doxorubicina en el tratamiento concomitante con sorafenib 400 mg dos veces por día. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos. Ciclofosfamida: La adición de ciclofosfamida al tratamiento con doxorubicina no afecta la exposición a la doxorubicina, pero puede dar un aumento a la exposición al doxorubicinol, un metabolito. El doxorubicinol tiene solamente un 5% de la actividad citotóxica de la doxorubicina. Se ha reportado que el tratamiento concurrente con doxorubicina puede exacerbar la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida. Se ha reportado también leucemia mieloide aguda como afección maligna secundaria después del tratamiento con doxorubicina y ciclofosfamida. También se han reportado las siguientes interacciones: el fenobarbital aumenta la eliminación de doxorubicina; los niveles de fenitoína pueden disminuir con doxorubicina; el estreptozocin puede inhibir el metabolismo hepático de la doxorubicina; el saquinavir en combinación con ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido aumentaron la toxicidad de mucosas en pacientes con linfoma no Hodgkin asociado con HIV; la administración de vacunas vivas a pacientes inmunosuprimidos, incluyendo aquellos bajo quimioterapia citotóxica, puede ser riesgosa. Embarazo: La doxorubicina es embriotóxica y teratogénica en ratas y es embriotóxica y abortiva en conejos. No hay adecuada información proveniente de estudios bien controlados sobre su uso en mujeres durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas sobre el potencial riesgo al feto y recomendarles evitar quedar embarazadas durante el tratamiento. Si su uso fuera necesario durante el embarazo deberán evaluarse cuidadosamente los beneficios potenciales versus los posibles riesgos al feto. Lactancia: La doxorubicina es excretada en la leche materna. Debería evitarse la lactancia durante el tratamiento con doxorubicina. Los hombres en tratamiento con doxorubicina también deben ser advertidos sobre los posibles efectos en la fertilidad. Efectos sobre la capacidad de conducir y operar máquinas: El efecto de la doxorubicina sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas, no ha sido evaluado sistemáticamente.