ACTOS M® - Farmacología

Mecanismo de acción: Actos M® combina dos agentes hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, Clorhidrato de Pioglitazona, un fármaco de la familia de las tiazolidinedionas, y Clorhidrato de Metformina, un fármaco de la familia de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes que aumentan la sensibilidad a la Insulina y que actúan principalmente mejorando el aprovechamiento de la glucosa periférica, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena. Clorhidrato de Pioglitazona: El mecanismo de acción de la Pioglitazona depende de la presencia de Insulina. La Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado y produce una mayor utilización insulinodependiente de la glucosa y una disminución de la producción de glucosa hepática. A diferencia de las Sulfonilureas, la Pioglitazona no es secretagoga de Insulina. Es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARc). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la Insulina como, por ejemplo, tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares PPARc modula la transcripción de un número de genes con respuesta a la Insulina que participan en el control del metabolismo de lípidos y glucosa. En modelos animales de diabetes, la Pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia típicos de los estados de resistencia a la Insulina, como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la Pioglitazona dan como resultado una mayor respuesta de los tejidos dependientes de la Insulina y se observan en numerosos modelos de animales de resistencia a la Insulina. Como la Pioglitazona mejora los efectos de la Insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la Insulina), no baja los niveles de glucosa en sangre en modelos animales que no tienen Insulina endógena. Clorhidrato de Metformina: El Clorhidrato de Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo los niveles plasmáticos, tanto basales como postprandiales, de glucosa. La Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la Insulina, aumentando la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de la Sulfonilureas, la Metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en las personas normales (salvo en circunstancias especiales, ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina) ni causa hiperinsulinemia. Con el tratamiento con Metformina, la secreción de Insulina no sufre modificaciones, a pesar de que los niveles de Insulina en ayunas y la respuesta a la Insulina en plasma a lo largo del día en realidad pueden disminuir. Farmacocinética y Metabolismo del Fármaco: En estudios de bioequivalencia de Actos M® 15 mg/500 mg y 15 mg/850 mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de la Pioglitazona y la Metformina después de una única dosis del comprimido combinado fueron bioequivalentes a los de ACTOS 15 mg administrado en ayunas concomitantemente con Glucophage® (Metformina Clorhidrato) en comprimidos (500 mg u 850 mg respectivamente) a sujetos sanos (Tabla 1).


La administración de Actos M® 15 mg/850 mg con las comidas no produjo ningún cambio en la exposición total a la Pioglitazona. Con la Metformina no hubo cambios en el AUC; sin embargo la concentración promedio máxima en suero de la Metformina disminuyó un 28% al administrarla con las comidas. Se observó una demora hasta alcanzar la concentración sérica máxima de ambos componentes (1.9 horas para la Pioglitazona y 0.8 horas para la Metformina) con la presencia de alimentos. No existe la probabilidad de que estos cambios sean clínicamente significativos. Clorhidrato de Pioglitazona: Después de la administración por vía oral en ayunas, la Pioglitazona se puede medir primero en suero dentro de los 30 minutos, con concentraciones máximas que se observan dentro de las 2 horas. Las comidas demoran levemente el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero de 3 a 4 horas, pero no altera el grado de absorción. Clorhidrato de Metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de Metformina administrado en ayunas es aproximadamente del 50%-60%. Los estudios que utilizaron una única dosis por vía oral de comprimidos de Metformina de 500 mg a 1500 mg, y 850 mg a 2550 mg indican que existe una falta de proporción con la dosis a medida que se aumenta la misma, lo cual se debe a la menor absorción y no a una modificación en la eliminación. Las comidas disminuyen el grado de absorción de la Metformina y lo demoran levemente, según lo demuestra la disminución del 40% aproximadamente de la concentración plasmática máxima promedio, un 25% menos del AUC en la curva de concentración plasmática vs. tiempo, y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima después de la administración de un comprimido de 850 mg de Metformina con las comidas, en comparación con el mismo comprimido administrado en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones. Distribución: Clorhidrato de Pioglitazona: El volumen de distribución aparente promedio (V/F) de la Pioglitazona después de la administración de una dosis es 0.63 ± 0.41 (promedio ± SD) l/kg de peso corporal. La Pioglitazona se une a las proteínas ( > 99%) séricas humanas, principalmente a la albúmina sérica. La Pioglitazona también se une a las otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M -IV también se unen ( < 98%) a la albúmina sérica. Clorhidrato de Metformina: El volumen de distribución aparente (V/F) de la Metformina después de una única dosis por vía oral de 850 mg fue de un promedio de 654 ± 358 l. La Metformina se une en forma imperceptible a las proteínas plasmáticas. La Metformina se divide en los eritrocitos, más probablemente como función del tiempo. En dosis y regímenes clínicos normales de Metformina, las concentraciones plasmáticas estables de Metformina se alcanzan dentro de 24-48 horas y son generalmente < 1 m/ml. Durante los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de Metformina no excedieron los 5 m/ml incluso con las dosis máximas. Metabolismo, eliminación y excreción: Clorhidrato de Pioglitazona: La Pioglitazona se metaboliza extensivamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten parcialmente en conjugados glucurónidos o sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (hidroxiderivados de la Pioglitazona) y M-III (cetoderivado de la Pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la Pioglitazona, el M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con el fármaco que se encuentran en el suero humano después de la administración de múltiples dosis. En estado estable, en voluntarios sanos y con diabetes tipo 2, la Pioglitazona abarca aproximadamente 30% a 50% de las concentraciones séricas máximas totales y 20% a 25% del AUC total. Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas del CYP participan en el metabolismo de la Pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 que participan son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con aportes adicionales de una variedad de otras isoformas incluida la CYP1A1 principalmente extrahepática. Se realizaron estudios in vivo de la Pioglitazona en combinación con inhibidores y sustratos del P450. (Ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Pioglitazona). La relación hidroxicortisol 6b/cortisol urinario medida en pacientes tratados con Pioglitazona mostraron que la Pioglitazona no es un fuerte inductor de la enzima CYP3A4. Después de la administración por vía oral, aproximadamente el 15% al 30% de la dosis de Pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la Pioglitazona no es significativa y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayoría de la dosis oral se excreta intacta o en forma de metabolitos en la bilis y se elimina en las heces. La vida media en suero de la Pioglitazona y la Pioglitazona total oscila de 3 a 7 horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La Pioglitazona tiene un clearance aparente, CL/F, de 5 a 7 l/hr. Clorhidrato de Metformina: Los estudios de una única dosis intravenosa administrada a sujetos normales demuestran que la Metformina se excreta intacta en la orina y no se metaboliza en el hígado (no se han identificado metabolitos en humanos) ni se excreta en la bilis. El clearance renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el clearance de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la Metformina. Después de la administración por vía oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por la vía renal dentro de las primeras 24 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Clorhidrato de Pioglitazona: La vida media de eliminación sérica de la Pioglitazona, y de los metabolitos M-II y M-IV no sufren modificaciones en los pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 60 ml/min) a grave ( < 30 ml/min) en comparación con las personas sanas. Clorhidrato de Metformina: En pacientes con función renal reducida (en base a clearance de creatinina) la vida media de la Metformina en sangre y plasma se prolonga y el clearance renal disminuye en proporción a la disminución del clearance de creatinina (ver Contraindicaciones y Advertencias, Clorhidrato de Metformina, también ver información de prescripción de Glucophage/Metformina Clorhidrato, Farmacología Clínica, Farmacocinética). Como la Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, Actos M® también está contraindicado en estos pacientes. Insuficiencia Hepática: Clorhidrato de Pioglitazona: En comparación con controles normales, los sujetos con trastornos de la función hepática (Grado Child-Pugh B/C) tienen una reducción de aproximadamente un 45% de las concentraciones máximas promedio de Pioglitazona y de Pioglitazona total, pero ningún cambio en los valores promedio AUC. El tratamiento con Actos M® no se deberá iniciar si el paciente muestra evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o niveles de transaminasas séricas (ALT) de más de 2.5 veces el límite superior del rango normal. (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona). Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de Metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: Clorhidrato de Pioglitazona: En personas mayores saludables, las concentraciones séricas máximas de Pioglitazona y Pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC son levemente más elevados y los valores de la vida media terminal son más prolongados que en las personas más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud tal que se pudieran considerar clínicamente relevantes. Clorhidrato de Metformina: Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de Metformina en pacientes mayores sanos sugieren que el clearance plasmático total disminuye, se prolonga la vida media y la Cmáx aumenta en comparación con los pacientes jóvenes saludables. De estos datos, surge que el cambio en la farmacocinética de Metformina con la edad está representado principalmente por un cambio en la función renal (ver Glucophage/Metformina Clorhidrato información de prescripción, Farmacología Clínica, Poblaciones especiales, Geriatría). El tratamiento con Actos M® no se podrá iniciar en pacientes de ≥80 años de edad, salvo que la medición del clearance de creatinina demuestre que la función renal no se encuentra disminuida (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Dosificación; también ver información de prescripción de Glucophage/Metformina Clorhidrato). Pacientes pediátricos: Clorhidrato de Pioglitazona: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica. Clorhidrato de Metformina: Después de la administración por vía oral de comprimidos de 500 mg de Metformina con las comidas, los valores de Cmáx y AUC promedio geométricos de Metformina difirieron en menos de 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes 2 (12 a 16 años de edad) y los adultos saludables apareados por peso y sexo (20 a 45 años de edad) y todos con función renal normal. Sexo: Clorhidrato de Pioglitazona: Como monotraterapia y en combinación con Sulfonilurea, Metformina o Insulina, la Pioglitazona mejoró el control glucémico en hombres y mujeres. Los valores de Cmáx y AUC promedio aumentaron un 20% a 60% en mujeres. En estudios clínicos controlados, las disminuciones de hemoglobina A1C (A1C) respecto del valor de referencia fueron en general mayores en las mujeres que en los hombres (la diferencia promedio en la A1C 0.5%). Como el tratamiento se debe personalizar para cada paciente para lograr el control de glucemia, no se recomienda ajustar la dosis en base a sexo solamente. Clorhidrato de Metformina: Los parámetros farmacocinéticos de la Metformina no difirieron en forma significativa entre los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se los analizó conforme al sexo (hombres= 19, mujeres=16). En forma similar, en estudios clínicos controlados realizados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la Metformina fue comparable en hombres y mujeres. Raza: Clorhidrato de Pioglitazona: No se dispone de datos farmacocinéticos sobre los diferentes grupos étnicos. Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de Metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de Metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en blancos (n=249), negros (n=51) y latinos (n=24). Interacciones medicamentosas: La coadministración de una dosis única de Metformina (1000 mg) y Pioglitazona después de 7 días de Pioglitazona (45mg) no alteró la farmacocinética de una dosis única de Metformina. No se han realizado estudios específicos sobre la farmacocinética de las interacciones medicamentosas con Actos M®, aunque tales estudios se han llevado a cabo con los componentes individuales Pioglitazona y Metformina. Clorhidrato de Pioglitazona: Se estudiaron los siguientes fármacos en voluntarios sanos a los cuales se les coadministró Pioglitazona 45 mg una vez al día. A continuación se detallan los resultados. Anticonceptivos orales: La coadministración de Pioglitazona (45 mg una vez al día) y anticonceptivos orales (1 mg de Noretindrona y 0.035 mg de Etinilestradiol una vez al día) durante 21 días dio como resultado un 11% y un 11-14% de disminución del AUC (0-24 h) y la Cmáx de Etinilestradiol, respectivamente. No hubieron cambios significativos en el AUC (0-24 h) y la Cmáx de Noretindrona. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética del Etinilestradiol, se desconoce la significación clínica de esta observación. Midazolam: La administración de Pioglitazona durante 15 días, seguido de una dosis de 7.5 mg de Midazolam en jarabe, dio como resultado una reducción del 26% de la Cmáx y del AUC de Midazolam. Nifedipina ER: La coadministración de Pioglitazona durante 7 días con 30 mg de Nifedipina ER, administrados por vía oral una vez al día durante 4 días en voluntarios de ambos sexos, dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la Nifedipina intacta de 0.83 (0.73-0.95) para la Cmáx y 0.88 (0.80-0.96) para el AUC. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de la Nifedipina, se desconoce la significación clínica de esta observación. Ketoconazol: La coadministración de Pioglitazona durante 7 días con Ketoconazol 200 mg administrados dos veces por día dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la Pioglitazona intacta de 1.14 (1.06-1.23) para la Cmáx, 1.34 (1.26-1.41) para el AUC y 1.87 (1.71-2.04) para la Cmín. Atorvastatina cálcica: La coadministración de Pioglitazona durante 7 días con Atorvastatina cálcica 80 mg una vez al día dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la Pioglitazona intacta de 0.69 (0.57-0.85) para la Cmáx, 0.76 (0.65-0.88) para el AUC y 0.96 (0.87-1.05) para la Cmín. Para la Atorvastatina intacta, la relación cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) fue de 0.77 (0.66-0.90) para la Cmáx, 0.86 (0.78-0.94) para el AUC y 0.92 (0.82-1.02) para la Cmín. Citocromo P450: ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Pioglitazona. Gemfibrozil: La administración concomitante de Gemfibrozil (600 mg dos veces al día por vía oral), un inhibidor de CYP2C8, con Pioglitazona (30mg por vía oral) a 10 voluntarios sanos tratados previamente durante dos días con Gemfibrozil (600 mg dos veces al día por vía oral), provocó una exposición a la Pioglitazona (AUC0-24) del 226%, en relación a la exposición a la Pioglitazona en ausencia de Gemfibrozil (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Pioglitazona). Rifampicina: La administración concomitante de Rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día), un inductor de la CYP2C8, con Pioglitazona (30 mg por vía oral), a 10 voluntarios sanos tratados previamente durante 5 días con Rifampicina (600 mg una vez al día por vía oral), provocó un descenso del AUC de Pioglitazona del 54% (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Pioglitazona). En otros estudios de interacciones medicamentosas, la Pioglitazona no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de la Fexofenadina, Glipizida, Digoxina, Warfarina, Clorhidrato de Ranitidina o Teofilina. Clorhidrato de Metformina: ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Metformina. Farmacodinamia y efectos clínicos: Clorhidrato de Pioglitazona: Estudios clínicos demostraron que la Pioglitazona mejora la sensibilidad a la Insulina en pacientes resistentes a la Insulina. La Pioglitazona mejora la respuesta celular a la Insulina, aumenta la disponibilidad de la glucosa dependiente de la Insulina, mejora la sensibilidad hepática a la Insulina y mejora la homeostasis disfuncional de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la menor resistencia a la Insulina producida por la Pioglitazona da como resultado menores concentraciones de glucosa en plasma, menores niveles de Insulina en plasma, y menores valores de A1C. En base a los resultados de un estudio de extensión de diseño abierto, los efectos de disminución de la glucosa que ejerce la Pioglitazona parecen persistir durante al menos un año. En estudios clínicos controlados, la Pioglitazona en combinación con Metformina tuvo un efecto aditivo en el control de glucemia. Se realizaron estudios clínicos de Pioglitazona como monoterapia controlados con placebo en pacientes con alteraciones de los lípidos. En total, los pacientes tratados con Pioglitazona tuvieron disminuciones promedio en los triglicéridos, aumentos promedio del colesterol HDL y ningún cambio promedio consistente del colesterol LDL y el colesterol total en comparación con el grupo de placebo. Un patrón similar de resultados se observó en los estudios de tratamiento combinado de Pioglitazona con Metformina de 16 semanas y de 24 semanas. Estudios clínicos: No se realizaron estudios de eficacia clínica con Actos M®. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de los componentes individuales se han establecido previamente y se han evaluado en dos estudios clínicos la coadministración de los componentes individuales en cuanto a la eficacia y seguridad. Estos estudios clínicos establecieron el beneficio agregado de la Pioglitazona en pacientes con diabetes tipos 2 no controlada mientras estaban bajo tratamiento con Metformina. Se demostró la bioequivalencia de ambas concentraciones de Actos M® con la coadministración de comprimidos de Pioglitazona y Metformina (ver Farmacología, Farmacocinética y Metabolismo de los fármacos).