Prospecto ACTEMRA®

Composición
Cada ml de concentrado contiene 20 mg de tocilizumab (anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado antirreceptor de interleucina-6 [IL-6] humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante). Cada vial de 4 ml contiene 80 mg de tocilizumab, en un excipiente de polisorbato 80: 2 mg, sacarosa 200 mg, fosfato disódico dodecahidrato 6,11 mg, dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato 6,70 mg y agua para inyectables c.s.p. 4 ml. Cada vial de 10 ml contiene 200 mg de tocilizumab, en un excipiente de polisorbato 80: 5 mg, sacarosa 500 mg, fosfato disódico dodecahidrato 15,3 mg, dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato 16,8 mg y agua para inyectables c.s.p. 10 ml. Cada vial de 20 ml contiene 400 mg de tocilizumab, en un excipiente de polisorbato 80: 10 mg, sacarosa 1.000 mg, fosfato disódico dodecahidrato 30,5 mg, dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato 33,5 mg y agua para inyectables c.s.p. 20 ml.
Farmacología
Código ATC: L04A C07. Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de interleucina. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares, incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diferentes procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades, tales como afecciones inflamatorias, osteoporosis y neoplasias. Pacientes con Artritis reumatoidea (AR): Efectos farmacodinámicos: En ensayos clínicos con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el amiloide A sérico (AAS). En forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció con reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para incrementar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados con tocilizumab, se registraron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales ya a la segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras duraba el tratamiento. En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28 mg/kg, el recuento absoluto de neutrófilos descendió a su nivel más bajo transcurridos de 3 a 5 días después de la administración. Posteriormente los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dosis-dependiente. Los pacientes con artritis reumatoidea demostraron un patrón similar en el recuento absoluto de neutrófilos después de la administración de tocilizumab (véase Reacciones adversas). Eficacia clínica y seguridad: Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoidea en cinco ensayos aleatorizados, doble-ciego, multicéntricos. Los ensayos I - V incluyeron a pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoidea activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían por lo menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio. En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia y en los estudios II, III y V, por la misma vía cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el estudio IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. El objetivo primario de los cinco estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 a la semana 24. En el ensayo I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67%) no había recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas). El ensayo II, de dos años de duración, comprendió 1.196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como terapia ciega durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). Después de este lapso todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg. De los pacientes que completaron el estudio, el 86% de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo + MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8 mg/kg en el segundo año. El objetivo primario en la semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20. En la semana 52 y 104, los objetivos co-primarios fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física. En el ensayo III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). En el ensayo IV se estudiaron 1.220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables. En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas del TNF. Esta terapia se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). El criterio de valoración primario para los estudios III-V fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 a la semana 24. El porcentaje de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20, 50 y 70 en los estudios I a V se muestra en la Tabla 1. Respuesta clínica: En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron tasas de respuesta en ACR20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses comparados con control (Tabla 1). En el estudio I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/kg frente al comparador activo MTX. El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes, independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3 años en los ensayos de extensión abiertos que están en marcha, I y V. En pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX / u otros FAMEs en todos los estudios. Los pacientes de los estudios I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS28 de 6,5-6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 de 3,1-3,4 en los tratados con tocilizumab frente a los controles (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28 < 2,6), a las 24 semanas, fue significativamente mayor en los que recibieron tocilizumab (28-34%), comparado con los pacientes control (1-12%). En el ensayo II, un 65% logró un DAS28 < de 2,6 a la semana 104, comparado con un 48% que lo alcanzó en la semana 52 y un 33% en la semana 24. En un análisis conjunto de los estudios II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59% frente al 50%, 37% frente a 27%, 18% frente a 11%, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,03). En forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31% frente al 16%, respectivamente) en aquéllos que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs que en los tratados con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,0001).



Respuesta clínica mayor: Después de dos años de tratamiento con tocilizumab y metotrexato, el 14% de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR70 durante 24 semanas o más). Respuesta radiográfica: En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la del estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (Tabla 2). En la extensión abierta del estudio II la inhibición de la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año del tratamiento. En la semana 104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (p < 0,0001) que en los del grupo placebo más MTX.


Después de un año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85% de los pacientes (n = 348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos, comparado con el 67% de aquéllos tratados con placebo más MTX (n = 290) (p ≤ 0,0001). Estas cifras se mantuvieron coherentes después de dos años de tratamiento (83%; n = 353). El noventa y tres por ciento (93%; n = 271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104. Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida: Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados: Cuestionario de evaluación de la salud, Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario breve 36 (SF-36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de HAQ-DI en pacientes tratados con Actemra en comparación con aquellos tratados con FAMEs. En la semana 24, la proporción de pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab que mostraron una mejoría importante en HAQ-DI (definida como una disminución del puntaje total individual de < 0,25) fue significativamente más elevada entre los pacientes que recibieron placebo + MTX/FAMES en todos los estudios. Durante el período abierto del estudio II, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2 años. En el Estudio II, los cambios en PCS, MCS y FACIT-Fatiga a la semana 52 fueron 10,1, 5,4 y 8,4 respectivamente, en el grupo de 8 mg/kg de TCZ + MTX comparado con 5,6, 3,8 y 5,5, en el grupo placebo + MTX, respectivamente. En la semana 52, el cambio medio en HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más MTX comparado con -0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo en la semana 104 en el grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (-0,61). Niveles de hemoglobina: Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana 24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron en la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24. Un marcado descenso en los niveles promedio de los reactantes de fase aguda PCR, ERS y amiloide sérico A ocurrió rápidamente luego de la administración de tocilizumab. Junto con este efecto sobre los reactantes de fase aguda el tratamiento con tocilizumab se asoció con una reducción en el recuento de plaquetas, pero dentro del rango considerado normal. Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia: En el ensayo WA19924, doble-ciego, de 24 semanas, que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o donde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una infusión intravenosa (i.v.) de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas y una inyección subcutánea (s.c.) de placebo cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección subcutánea de adalimumab (40 mg) cada 2 semanas más una infusión intravenosa de placebo cada 4 semanas. Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable primaria cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (Tabla 3).


El perfil clínico global de eventos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con reacciones adversas graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7% comparado con adalimumab 9,9%). Las reacciones adversas medicamentosas en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 7. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48% comparado con 42%), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1%). Ambos tratamientos en estudio indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos); sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5%) en el grupo de tocilizumab y dos (1,2%) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de Grados 3 ó 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once pacientes (6,8%) en el grupo de tocilizumab y cinco (3,1%) en el de adalimumab tuvieron un incremento de las ALT de Grado 2 o superior según CTC. El aumento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64 mmol/litro (25 mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol/litro (7 mg/dl) para los del grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas o inesperadas (Tabla 7). Población pediátrica: Pacientes con Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs): Eficacia clínica: La eficacia de tocilizumab para el tratamiento de AIJs activa fue evaluada en un ensayo de 12 semanas de duración, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y de dos brazos. Los pacientes incluidos en el ensayo tenían una duración de la enfermedad activa de al menos 6 meses, pero sin haber experimentado un brote agudo que requiriese una dosis de corticosteroides de más de 0,5 mg/kg de prednisona o equivalente. No se ha investigado la eficacia para el tratamiento del síndrome de activación de los macrófagos. Los pacientes (tratados con o sin metotrexato) fueron aleatorizados (tocilizumab: placebo = 2:1) para recibir tocilizumab en dos dosis, 75 pacientes recibieron infusiones de tocilizumab cada dos semanas, 8 mg/kg para pacientes ≥ 30 kg o 12 mg/kg para aquéllos con < 30 kg y 37 fueron asignados a recibir placebo cada dos semanas. Se permitió la disminución de corticosteroides desde la semana 6 para pacientes que mejoraron su respuesta ACR70 de su AIJ. Después de 12 semanas o en el momento de abandonar el estudio, debido a un empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en fase de extensión abierta con la dosificación apropiada para su peso. Respuesta clínica: El objetivo primario fue la proporción de pacientes con al menos un 30% de mejoría en el criterio de respuesta ACR en AIJ (ACR30) en la semana 12 y sin fiebre (registro de temperatura no ≥ 37,5° C en los últimos 7 días). El 85% de los pacientes tratados con tocilizumab (64/75) y el 24% de los tratados con placebo alcanzaron este objetivo. Estas proporciones fueron significativamente diferentes (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes que mejoró la respuesta ACR30, 50, 70, 90 en AIJ se detalla en la Tabla 4. Los criterios de respuesta se mantuvieron durante la fase de extensión abierta.



Efectos sistémicos: De los pacientes tratados con tocilizumab, el 85% que había tenido fiebre al inicio debido a su AIJs estaba sin fiebre (ningún registro de temperatura ≥ 37,5° C en los últimos 14 días) en la semana 12 en comparación con un 21% de los tratados con placebo (p < 0,0001); y 64% de los pacientes tratados con tocilizumab, que había tenido rash al inicio debido a su AIJs estaba sin rash en la semana 12 frente a un 11% de los tratados con placebo (p = 0,0008). Se registró una reducción estadísticamente muy significativa del dolor para los pacientes tratados con tocilizumab en la semana 12 en comparación con los tratados con placebo. Para aquellos tratados con tocilizumab, el cambio medio ajustado en la escala del dolor VAS, después de 12 semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 41 puntos en una escala de 0 a 100, comparado con una reducción de un 1 para pacientes tratados con placebo (p < 0,0001). Los criterios de respuesta se mantienen en la fase de extensión abierta en curso. Disminución en corticosteroides: A los pacientes que mejoraron la respuesta ACR70 en la AIJ se les permitió reducir la dosis de corticosteroides. Diecisiete pacientes tratados con tocilizumab (24%) frente a 1 paciente tratado con placebo (3%) redujeron su dosis de corticosteroides en por lo menos un 20% sin experimentar un brote (ACR30 en su AIJ) o la aparición de síntomas sistémicos hasta la semana 12 (p = 0,028). La disminución de los corticosteroides continuó, con 44 pacientes libres de corticosteroides orales en la semana 44, mientras mantenían las respuestas ACR en su AIJ. Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida: En la semana 12, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab que manifestó una mejora mínima clínicamente importante en el Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil - Índice de Discapacidad (definida como una disminución de la puntuación total ≥ 0,13) fue significativamente mayor que en los tratados con placebo, 77% comparado con 19% (p < 0,0001). Los criterios de respuesta se mantienen en la fase de extensión abierta en curso. Parámetros de laboratorio: Cincuenta de setenta y cinco pacientes (67%) tratados con tocilizumab tuvieron un valor de hemoglobina menor al límite inferior de normalidad (LIN) al inicio. Cuarenta de estos pacientes (80%) con hemoglobina reducida tuvieron un aumento de hemoglobina dentro de los límites normales en la semana 12, en comparación con sólo 2 de 29 (7%) tratados con placebo, que tenían hemoglobina menor a LIN al comienzo del estudio (p < 0,0001). Cuarenta y cuatro de los pacientes tratados con tocilizumab (88%) que tenían hemoglobina reducida al inicio tuvieron un incremento en su hemoglobina de ≥ 10g/l en la semana 6 en comparación con un paciente tratado con placebo (3%) (p < 0,0001). La proporción de pacientes tratados con tocilizumab que tenían trombocitosis al inicio, que tenía un recuento normal de plaquetas en la semana 12 fue significativamente superior que la de los tratados con placebo, 90% frente a 4% (p < 0,0001). Una marcada disminución en los niveles medios de reactantes de fase aguda, PCR, tasa ESR, y amiloide A sérico ocurre rápidamente después de la administración de tocilizumab. Pacientes con Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): Eficacia clínica: Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab en el ensayo WA19977 que consta de tres partes, incluyendo una extensión abierta en niños con AIJp activa. La Parte I consistió en un período de introducción de tratamiento activo con tocilizumab de 16 semanas de duración (n = 188), seguido por la Parte II, un período de retirada de 24 semanas de duración, doble-ciego y controlado con placebo (n = 163); y una Parte III, un período abierto de 64 semanas. En la Parte I, los pacientes elegibles ≥ 30 kg recibieron 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada 4 semanas, durante 4 dosis. Los que pesaban menos de 30 kg fueron aleatorizados 1:1 para recibir tocilizumab 8 mg/kg ó 10 mg/kg intravenoso cada 4 semanas, durante 4 dosis. Los pacientes que completaron la Parte I del ensayo y alcanzaron por lo menos una respuesta ACR30 en AIJ en la semana 16 en comparación con la respuesta basal, fueron elegibles para adherirse en el período de retirada ciego (Parte II) del ensayo. En la Parte II, los pacientes fueron aleatorizados a tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte I) o placebo en proporción 1:1, se estratificó por uso concurrente de metotrexato y corticosteroides. Los pacientes continuaron en la Parte II del ensayo hasta la semana 40, o hasta que la respuesta ACR30 en AIJ desmejoró (con respecto a la semana 16), y calificaron para recibir la terapia de retirada con tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte I). Respuesta clínica: La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con respuesta ACR30 en AIJ desmejorada en la semana 40 con respecto a la semana 16. El 48% (48,1%, 39/81) de los pacientes tratados con placebo empeoraron comparado con el 25,6% (21/82) de los tratados con tocilizumab. Estos porcentajes demostraron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,0024). Como conclusión de la Parte I, las respuestas ACR30, 50, 70 y 90 en AIJ fueron 89,4%, 83,0%, 62,2% y 26,1%, respectivamente. Durante la fase de retirada (Parte II), el porcentaje de pacientes que alcanzaron las respuestas ACR30, 50 y 70 en AIJ en la semana 40 en relación con la respuesta basal, se detalla en la Tabla 5. En este análisis estadístico, los pacientes que empeoraron (y cambiaron a tocilizumab) durante la Parte II o que abandonaron, se clasificaron como no respondedores. El análisis adicional de respuestas ACR en AIJ, considerando los datos observados en la semana 40, independientemente del estado de deterioro, demostró que en la semana 40, el 95,1% de los pacientes que habían recibido terapia continuada de tocilizumab, habían alcanzado la respuesta ACR30 en AIJ o superior.


El número de articulaciones activas se redujo significativamente con respecto al valor basal en pacientes que reciben tocilizumab en comparación con placebo (cambios promedios ajustados de -14,3 frente a -11,4, p = 0,0435). La evaluación realizada por el médico de la actividad global de la enfermedad, según lo medido en una escala de 0-100 mm, demostró una reducción mayor de la actividad de la enfermedad con tocilizumab en comparación con placebo (cambios promedios ajustados de -45,2 mm frente a -35,2 mm, p = 0,0031). El cambio promedio ajustado en la escala del dolor VAS, después de 40 semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 32,4 mm en una escala de 0-100 mm, comparado con una reducción de 22,3 mm para los pacientes tratados con placebo (estadísticamente muy significativa, p = 0,0076). Las respuestas ACR fueron numéricamente inferiores en pacientes con tratamiento biológico previo, como se detalla en la Tabla 6.


Los pacientes aleatorizados a tocilizumab tuvieron menos respuestas ACR30 en AIJ desmejoradas y un aumento general de las respuestas ACR que aquéllos que recibieron placebo, independientemente de los antecedentes de tratamiento biológico previo. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Actemra en todos los subgrupos de población pediátrica con artritis reumatoidea, y ha aplazado la obligación de presentar las conclusiones de los estudios con Actemra en todos los subgrupos de población pediátrica con artritis idiopática juvenil (véase Dosificación, para más información sobre uso pediátrico). Propiedades farmacocinéticas: Pacientes con Artritis reumatoidea (AR): Absorción: Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 1.793 pacientes con artritis reumatoidea tratados con una infusión de una hora de 4 y 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas. Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrados cada 4 semanas: los valores medios previstos (± DE) en equilibrio fueron de área bajo la curva (ABC) = 35.000 ± 15.500 h•mg/ml, concentración mínima (Cmín) = 9,74 ± 10,5 mg/ml y concentración máxima (Cmáx) = 183 ± 85,6 mg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para ABC y Cmáx fueron pequeños, de 1,22 y 1,06, respectivamente. Este cociente fue mayor para la Cmín (2,35), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del clearance no lineal en concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la Cmáx y después de 8 y 20 semanas para el ABC y la Cmín, respectivamente. El ABC, la Cmín y la Cmáx de tocilizumab aumentaron con el incremento del peso corporal. Para un peso corporal ≥ 100 kg, los valores medios previstos (± DE), en equilibrio de ABC, Cmín y Cmáx de tocilizumab fueron de 55.500 ± 14.100 mg•h/ml, 19,0 ± 12,0 mg/ml, y 269 ± 57 mg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (ABC = 35.000 ± 15.500 mg•h/ml, Cmín = 9,74 ± 10,5 mg/ml y Cmáx = 183 ± 85,6 mg/ml). La curva dosis-respuesta para tocilizumab se aplana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada incremento en la concentración de tocilizumab, de manera que no se demostró mayor eficacia clínicamente significativa en pacientes tratados con > 800 mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis de tocilizumab superiores a 800 mg en infusión en pacientes que pesen ≥ de 100 kg (véase Dosificación). Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 4 mg/kg de tocilizumab administrada cada 4 semanas. Los valores medios pronosticados (± DE) en estado de equilibrio de ABC (área bajo la curva), concentración mínima (Cmín) y concentración máxima (Cmáx) de tocilizumab fueron de 13.000 ± 5.800.mg.h/ml, 1,49 ± 2,13 mg/ml y 88,3 ±41,4 mg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la Cmín (1,96). Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la Cmáx y para el ABC respectivamente, y después de 16 semanas para la Cmín. Distribución: En pacientes con artritis reumatoidea, el volumen central de distribución fue de 3,5 litros, el volumen periférico de distribución de 2,9 litros, lo que da un volumen de distribución en equilibrio de 6,4 litros. Eliminación: Después de la administración intravenosa, tocilizumab presenta una eliminación bifásica de la circulación. El clearance total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del clearance lineal y el no lineal. El clearance lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 12,5 ml/hora. El clearance no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante en concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de clearance no lineal, en concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el clearance lineal. La vida media (t½) de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 14 días a 8 días. Linealidad: Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional al incremento de la dosis en el área bajo la curva (ABC) y la concentración mínima (Cmín) con las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (Cmáx) aumentó en forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el ABC y la Cmín previstos fueron 2,7 y 6,5 veces mayores con 8 mg/kg que con 4 mg/kg, respectivamente. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. Esta (clearance de creatinina basado en Cockroft-Gault < 80 ml/min y ≥ 50 ml/min) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab. Edad, sexo y etnia: Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con artritis reumatoidea demostraron que la edad, el sexo y la raza no afectaron la farmacocinética de tocilizumab. No se requiere ajuste de dosis para estos factores demográficos. Pacientes con Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs): La farmacocinética de tocilizumab se determinó mediante un análisis farmacocinético de población incluida en una base de datos compuesta de 75 pacientes con AIJs tratados con 8 mg/kg (con peso corporal ≥ 30 kg) o 12 mg/kg (con peso corporal < 30 kg), administrado cada 2 semanas. Los valores medios previstos (± DE) ABC2 semanas Cmáx y Cmín de tocilizumab fueron 32.200 ± 9.960 mg•hr/ml, 245 ± 57,2 mg/ml y 57,5 ± 23,3 mg/ml, respectivamente. La proporción acumulada para la Cmín (semana 12/ semana 2) fue 3,2 ± 1,3. La Cmín de tocilizumab se estabilizó después de la semana 12. La media prevista para los valores de exposición a tocilizumab fueron similares en los dos grupos de peso corporal. En pacientes con AIJs, el volumen de distribución central fue de 35 ml/kg y el volumen de distribución periférico fue de 60 ml/kg, resultando en un volumen de distribución en equilibrio de 95 ml/kg, 2,54 litros. El clearance lineal estimado como parámetro en el análisis farmacocinético de la población, fue 0,142 ml/hr/kg. La vida media de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 23 días para las dos categorías de peso (8mg/kg para pesos ≥ 30 kg o 12 mg/kg para pesos < 30 kg) en la semana 12. Pacientes con Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 188 pacientes con AIJp. Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg) administrada cada 4 semanas. Los valores medios previstos (DE) ABC4 semanas Cmáx y Cmín de tocilizumab fueron 29.500 8.660 mgl/ml, 182 37 mg/ml y 7,49 8,20 mg/ml, respectivamente. Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 10 mg/kg de tocilizumab (pacientes con un peso corporal < 30 kg) administrado cada 4 semanas. Los valores medios previstos (DE) ABC4 semanas Cmáx y Cmín de tocilizumab fueron 23.200 6.100 mgl/ml, 175 32 mg/ml y 2,35 3,59 mg/ml, respectivamente. Los cocientes de acumulación fueron 1,05 y 1,16 para ABC4 semanas y 1,43 y 2,22 para Cmín para dosis de 10 mg/kg (peso corporal < 30 kg) y de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg), respectivamente. No se observó acumulación para Cmáx. En pacientes con AIJp, el volumen central de distribución fue de 50 ml/kg, el volumen periférico de distribución fue 53 ml/kg, resultando en un volumen de distribución en equilibrio de 103 ml/kg. El clearance lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue 0,146 ml/h/kg. La vida media de tocilizumab en pacientes con AIJp es de hasta 16 días para las dos categorías de peso (8 mg/kg para pesos ≥ 30 kg o 10 mg/kg para pesos < 30 kg) durante un intervalo de dosis en estado estacionario. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos no clínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se realizaron estudios de carcinogenia, dado que los anticuerpos monoclonales IgGl no se consideran potencialmente carcinogénicos. Los datos no clínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 a la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer. Estos datos no sugieren un riesgo relevante para la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab. Además, no se observaron lesiones proliferativas en un estudio crónico, de 6 meses, de toxicidad en monos cynomolgus o en ratones con deficiencia de IL-6. Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con tocilizumab. No se observaron efectos sobre los órganos endócrinos activos y del aparato reproductor en un estudio de toxicidad crónica en monos cynomolgus y el rendimiento reproductor no se vio afectado en ratones deficitarios en IL-6. Se observó que tocilizumab administrado en monos cynomolgus durante la gestación precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal. Sin embargo, se registró un leve aumento de los abortos/las muertes embrionarias-fetales con una alta exposición sistémica ( > 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/kg/día en comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas. La incidencia de aborto estaba dentro de los antecedentes históricos en monos cynomolgus en cautiverio y los casos individuales de abortos/muerte embriofetal no demostraron ninguna relación constante con la dosificación de tocilizumab o con la duración de la misma. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno/fetal, no puede excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab. Se ha observado la transferencia de un análogo murino de tocilizumab en la leche de ratones lactantes. El tratamiento con un análogo de murina no ha supuesto toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no se han registrado alteraciones en el crecimiento esquelético, la función inmune y la maduración sexual.
Indicaciones
Artritis reumatoidea (AR): Actemra está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de la artritis reumatoidea activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes Actemra puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado. Actemra ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato. Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs): Actemra está indicado para el tratamiento de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) activa en pacientes desde 2 años de edad a mayores, que no han respondido adecuadamente a terapias anteriores con AINEs y corticoides sistémicos. Actemra puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento con metotrexato no es adecuado) o en combinación con metotrexato. Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): Actemra está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de artritis idiopática juvenil poliarticular (factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes desde 2 años de edad a mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX. Actemra puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea apropiado.
Dosificación
El reemplazo de cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. La terapia debe ser iniciada por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de artritis reumatoidea, de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) o de artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp). Todos los pacientes tratados con Actemra deben recibir la Tarjeta de Alerta del Paciente de Actemra intravenoso. Pacientes con Artritis reumatoidea (AR): Posología: La posología recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal, administrados como infusión intravenosa una vez cada cuatro semanas. Para pacientes cuyo peso corporal sea superior a 100 kg, no se recomiendan dosis que excedan de 800 mg (véase Farmacología). No se han evaluado dosis superiores a 1,2 g en estudios clínicos (véase Farmacología). Recomendaciones y ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (véase Precauciones): Enzimas hepáticas fuera de los valores normales:



Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN): No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con Actemra, si el recuento absoluto de neutrófilos está por debajo de 2 x 109/l.


Bajo recuento de plaquetas:


Poblaciones especiales: Población pediátrica: Pacientes con Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs): La dosis recomendada en pacientes mayores de 2 años es de 8 mg/kg una vez cada dos semanas en pacientes con un peso mayor o igual a 30 kg o 12 mg/kg una vez cada dos semanas en pacientes cuyo peso sea menor de 30 kg. La dosis debe ser calculada en base al peso del paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio sustancial en el peso del paciente. No se han establecido la seguridad y eficacia de Actemra en niños menores de 2 años, ya que no se dispone de datos. En pacientes con AIJs se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales, véase Tabla siguiente. Si corresponde, la dosis concomitante de metotrexato y/o de otra medicación puede ser modificada o suspendida, y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJs hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, si éstos están fuera de los parámetros normales la decisión de suspender tocilizumab debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. Recomendaciones y ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (véase Precauciones): Enzimas hepáticas fuera de los valores normales:


Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN):


Bajo recuento de plaquetas:


En pacientes con AIJs no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis de tocilizumab si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales. Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 6 semanas de iniciar el tratamiento con Actemra. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar con el mismo, si el paciente no ha mostrado mejoría en este período de tiempo. Pacientes con Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): La posología recomendada en pacientes mayores de 2 años es de 8 mg/kg una vez cada 4 semanas en pacientes con un peso superior o igual a 30 kg o de 10 mg/kg una vez cada 4 semanas en aquéllos con un peso menor de 30 kg. La dosis debe ser calculada en base al peso corporal del paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por una modificación sustancial en el peso del paciente con el tiempo. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Actemra en niños menores de 2 años de edad, ya que no se dispone de datos. En pacientes con AIJp se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales, véase Tabla siguiente. Si corresponde, la dosis concomitante de metotrexato y/o de otra medicación puede ser modificada o suspendida, y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, si éstos están fuera de los parámetros normales la decisión de suspender tocilizumab debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. Recomendaciones y ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (véase Precauciones): Enzimas hepáticas fuera de los valores normales:

Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN):


Bajo recuento de plaquetas:


En pacientes con AIJp no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis de tocilizumab si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales. Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 12 semanas de iniciar el tratamiento con Actemra. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar con el mismo, si el paciente no ha mostrado mejoría en este período de tiempo. Pacientes de edad avanzada: No se requiere el ajuste de dosis en pacientes de 65 años de edad y mayores. Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Actemra no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). La función renal debe ser estrechamente vigilada en esta población. Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado Actemra en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosis. Forma de administración: Actemra debe ser administrado después de su dilución, como infusión intravenosa durante una hora, en pacientes con artritis reumatoidea (AR), con artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) y con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp). Actemra se suministra en viales de uso único. No administrar en bolo. Instrucciones para la dilución previa a la administración: Los medicamentos de uso parenteral deben comprobarse visualmente antes de su administración para detectar la posible existencia de partículas o decoloración. Sólo deben diluirse las soluciones que sean transparentes a opalescentes, incoloras a amarillo pálido y carentes de partículas visibles. Pacientes con Artritis reumatoidea (AR): Retire de una bolsa de infusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de Actemra necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de Actemra (0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de infusión. El volumen final debe ser de 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de infusión para evitar la formación de espuma. Uso en la población pediátrica; Pacientes con Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) y Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) con peso ≥ 30 kg: Retire de una bolsa de infusión de 100 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de Actemra necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de Actemra (0,4 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100 ml de la bolsa de infusión. El volumen final debe ser de 100 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de infusión para evitar la formación de espuma. Pacientes con Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) con peso < 30 kg: Retire de una bolsa de infusión de 50 ml un volumen de solución para inyección estéril y apirógena de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de Actemra necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de Actemra (0,6 ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50 ml de la bolsa de infusión. El volumen final debe ser de 50 ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de infusión para evitar la formación de espuma.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Infecciones graves y activas (véase Precauciones).
Reacciones adversas
Pacientes con Artritis reumatoidea (AR): Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas medicamentosas notificadas con más frecuencia (que se produjeron en ≥ 5 % de los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAMEs) fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT. Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis y reacciones de hipersensibilidad. Pacientes con Artritis reumatoidea (AR): La seguridad de Actemra ha sido estudiada en 4 ensayos controlados con placebo (estudios II, III, IV y V), un estudio con MTX como control (estudio I) y sus fases de extensión (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). El período controlado doble-ciego fue de 6 meses en cuatro estudios (I, III, IV y V) y de hasta 2 años en el estudio II. En los estudios controlados, doble-ciego, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX, 1.870 8 mg/kg de tocilizumab asociado con MTX/u otros FAMEs y 288 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia. La población expuesta a largo plazo incluye a todos los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de tocilizumab en los estudios controlados y doble-ciego o en las fases abiertas de los estudios de extensión. De los 4.009 pacientes expuestos, 3.577 fueron tratados durante por lo menos 6 meses, 3.296 durante por lo menos 1 año, 2.806 durante por lo menos 2 años y 1.222 durante 3 años. Las reacciones adversas medicamentosas enumeradas en la Tabla 7 se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras ( > 1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.





Infecciones: En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 127 eventos por 100 pacientes-años comparada con 112 eventos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con Actemra fue de 108 eventos por 100 pacientes-años de exposición. En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 5,3 eventos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 eventos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 eventos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y de 1,5 eventos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7 eventos por 100 pacientes-años de exposición. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidioidomicosis y neumocistis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. También se han notificado casos de infecciones oportunistas. Enfermedad pulmonar intersticial: El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía y fibrosis pulmonar) alguno de los cuales fue mortal. Perforación gastrointestinal: Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 eventos por 100 pacientes-año en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,28 eventos por 100 pacientes-años. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de diverticulitis, tales como, peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos. Reacciones a la infusión: En los estudios controlados de 6 meses se registraron eventos adversos asociados con la infusión (reacciones seleccionadas que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la infusión) el 6,9% de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y en 5,1% de los del grupo placebo más FAMEs. Los eventos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos informados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una infusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos eventos no fueron limitantes para el tratamiento. La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 6/3.778 pacientes, 0,2%) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 13 de 3.778 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta infusión de tocilizumab (véase Precauciones). Se ha comunicado una reacción anafiláctica mortal durante el tratamiento con tocilizumab en la etapa poscomercialización (véase Precauciones). Inmunogenicidad: En ensayos clínicos controlados de 6 meses se ha estudiado un total de 2.876 pacientes en cuanto a anticuerpos anti-tocilizumab. Cuarenta y seis pacientes (1,6%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab, de los cuales 6 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada y médicamente significativa, que en cinco de los casos condujo a la retirada. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos neutralizadores. Anomalías hematológicas: Neutrófilos: En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 0,1% de aquellos tratados con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 109/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109 /l en el 0,3% de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han informado casos de infecciones con neutropenia. Durante el período controlado doble-ciego y en el lapso de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos coincidieron con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados. Plaquetas: En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103/ml en el 1,7% de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 1% de aquellos que recibieron placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados. Durante el período controlado doble-ciego y en el lapso de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas coincidieron con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados. Se han comunicado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la etapa poscomercialización. Elevaciones de las transaminasas hepáticas: Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1% de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9% de aquellos tratados con MTX y en el 6,5% de los que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5% de los tratados con placebo más FAMEs. La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron aumentos de ALT/AST > 5 x LSN en el 0,7% de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4% de los tratados con tocilizumab más FAMEs, la mayoría de los cuales abandonaron en forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Estas elevaciones no se asociaron con un aumento clínicamente relevante de la bilirrubina directa, ni con pruebas clínicas de hepatitis o insuficiencia hepática. Durante un período controlado doble-ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2% en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8% de pacientes sufrieron un incremento de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0,4% tuvieron una elevación de > 2 x LSN. Durante el período controlado doble-ciego y en el lapso de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST coincidieron con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados. Parámetros lipídicos: Durante seis meses de ensayos clínicos controlados se han notificado en forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron tocilizumab en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥ 6,2 mmol/l y un 15% un aumento sostenido de los valores de LDL ≥ 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes. Durante el período controlado doble-ciego y en el lapso de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos coincidieron con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados. Neoplasias malignas: Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Se encuentran en proceso evaluaciones de seguridad a largo plazo. Población pediátrica: En la Tabla siguiente se indica la seguridad de tocilizumab en la población pediátrica con artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular. En general, en los pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular, las reacciones adversas medicamentosas fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con artritis reumatoidea (véase Reacciones adversas). Las reacciones adversas medicamentosas en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica y artritis idiopática juvenil poliarticular tratados con tocilizumab se enumeran a continuación en la Tabla 8; las mismas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas, y frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) o poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).


Pacientes con Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): La seguridad de tocilizumab en pacientes con AIJp se ha estudiado en 188 pacientes de 2 a 17 años de edad. El total que recibió tocilizumab fue de 184,4 pacientes-año. La frecuencia de reacciones adversas medicamentosas en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular puede verse en la Tabla 8. Los tipos de reacciones adversas medicamentosas en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular fueron similares a las observadas en aquéllos con artritis reumatoidea y artritis idiopática juvenil sistémica, véase Reacciones adversas. Comparado con la población adulta con artritis reumatoidea, se informaron con más frecuencia en artritis idiopática juvenil poliarticular, los eventos de nasofaringitis, dolor de cabeza, náuseas y disminución en el recuento de neutrófilos. Sin embargo, manifestaciones como aumento del colesterol, fueron notificados menos frecuentemente en la población con artritis idiopática juvenil poliarticular que en la población adulta con artritis reumatoidea. Infecciones: La tasa de infecciones en la población total expuesta a tocilizumab fue de 163,7 por 100 pacientes-años. Los acontecimientos más comunes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en pacientes con peso < 30 kg, tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 pacientes-años) comparada con aquéllos con peso ≥ 30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 pacientes-años). La incidencia de infecciones que conducen a interrupciones de la dosis fue también numéricamente superior en pacientes con peso < 30 kg, tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) comparado con aquéllos con peso ≥ 30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Reacciones a la infusión: En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, las reacciones relacionadas con la infusión se definen como todos los eventos ocurridos durante o en las 24 horas siguientes a la infusión. En la población total expuesta a tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) experimentaron reacciones a la infusión durante la administración y 38 (20,2%) sufrieron un evento dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. Los efectos más comunes ocurridos durante la administración fueron dolor de cabeza, náuseas e hipotensión y dentro de las 24 horas siguientes a la misma fueron mareos e hipotensión. En general, las reacciones adversas al medicamento observadas durante o en las 24 horas siguientes a la infusión fueron similares en naturaleza a aquellas observadas en pacientes con artritis reumatoidea y con artritis idiopática juvenil sistémica, véase Reacciones adversas. No se han notificado reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab que requiriesen interrupción del tratamiento. Inmunogenicidad; Un paciente del grupo de peso < 30 kg y 10 mg/kg desarrolló anticuerpos anti-tocilizumab positivos sin presentar reacción de hipersensibilidad y que posteriormente le condujo a la retirada del ensayo. Anomalías hematológicas: Neutrófilos: Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/litro en el 3,7% de los pacientes. Plaquetas: Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, el 1% de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a ≤ 50 x 103/ml, sin episodios de sangrado asociados. Elevación en las transaminas hepáticas: Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab una elevación en ALT o AST ≥ 3 x LSN ocurrió en el 3,7% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente. Parámetros lipídicos: Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, el aumento de colesterol total > 1,5 x LSN hasta 2 x LSN se observó en un paciente (0,5%) y el aumento en LDL > 1,5 x LSN hasta 2 x LSN se registró en un paciente (0,5%). Pacientes con Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs): La seguridad de tocilizumab en artritis idiopática juvenil sistémica se ha estudiado en 112 pacientes de 2 a 17 años. En las 12 semanas de la fase controlada, doble-ciego, 75 pacientes recibieron tocilizumab (8mg/kg ó 12 mg/kg en función de su peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento de cambiar a tocilizumab, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase de extensión abierta en marcha. En general, las reacciones adversas en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica fueron de una clase similar a las observadas en aquéllos con artritis reumatoidea (véase Reacciones adversas). La frecuencia de reacciones adversas en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica está incluida en la Tabla 8. Comparado con la población adulta con artritis reumatoidea, se notificaron con más frecuencia en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica: nasofaringitis, disminución en el recuento de neutrófilos, aumento de las transaminasas hepáticas y diarrea. Sin embargo, eventos como incremento del colesterol, fueron notificados con menor frecuencia en la población con art

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