3TC® - Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Virología: 3TC® es un análogo de nucleósido. 3TC® es un potente inhibidor selectivo de la autorreproducción in vitro del VIH-1 y VIH -2. También es activo contra aislados clínicos, resistentes a la zidovudina, del VIH. 3TC® se metaboliza intracelularmente en el 5'-trifosfato, la fracción activa, que tiene una vida media intracelular de 16 a 19hs. El 5'-trifosfato 3TC® es un débil inhibidor de las actividades dependientes del ARN y ADN de la transcriptasa inversa del VIH; su principal modo de acción es la terminación de la cadena de la transcripción inversa del VIH. 3TC® no interfiere en el metabolismo de los deoxinucleósidos celulares, y ejerce poco efecto sobre las células del mamífero y el contenido de ADN mitocondrial. La resistencia del VIH-1 a la lamivudina involucra el desarrollo de un cambio en el aminoácido M184V próximo al sitio activo de la transcriptasa reversa viral (TR). Esta variante aparece tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 bajo tratamiento antirretroviral conteniendo lamivudina. Los mutantes M184V exhiben una gran reducción de la sensibilidad a la lamivudina y muestran una disminución en la capacidad replicativa viral in vitro. Los estudios in vitro indican que los virus aislados resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a la zidovudina cuando adquieren simultáneamente resistencia a la lamivudina. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos no ha sido bien definida. La resistencia cruzada conferida por la TR M184V es limitada dentro de la clase de los inhibidores nucleósidos de los agentes antirretrovirales. La zidovudina y la estavudina mantienen sus actividades antirretrovirales contra VIH-1 resistente a la lamivudina. El abacavir mantiene su actividad antirretroviral contra el VIH-1 resistente a la lamivudina que solo presenta la mutación M184V. La mutación de la TR M184V muestra una disminución menor a 4 veces en la susceptibilidad a la didanosina y zalcitabina siendo el significado clínico de estos hallazgos desconocido. Los tests de susceptibilidad in vitro no han sido estandarizados y los resultados pueden variar según los factores metodológicos.In vitro, 3TC® demuestra poseer una baja citotoxicidad para los linfocitos de la sangre periférica, para las líneas celulares establecidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y para una variedad de células progenitoras de la médula ósea. Por lo tanto 3TC® tiene, in vitro, un elevado índice terapéutico. En ensayos clínicos, la administración de lamivudina en combinación con zidovudina reduce la carga de VIH-1 y aumenta el recuento de células CD4. Los datos clínicos indican que lamivudina en combinación con zidovudina solo o en combinación con regímenes de tratamiento conteniendo zidovudina, reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad. Se ha comunicado una sensibilidad in vitro reducida al 3TC® en el caso de aislados del VIH de pacientes tratados con 3TC®. Se ha demostrado que 3TC® actúa de forma aditiva o sinérgica con otros agentes anti-VIH, concretamente la zidovudina, inhibiendo la autorreproducción del VIH en cultivos celulares. Además, in vivo, se ha demostrado que la lamivudina más zidovudina demora la aparición de cepas resistentes a la zidovudina en personas que no habían recibido tratamiento antirretrovírico anteriormente. La lamivudina ha sido ampliamente usada como componente de la terapia combinada antirretroviral con otros agentes antirretrovirales de la misma clase (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa) o diferentes clases (inhibidores de proteasas, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa). El tratamiento múltiple con drogas antirretrovirales como la lamivudina ha mostrado ser efectiva en pacientes vírgenes de terapia ARV, como en pacientes que presentan virus conteniendo mutaciones del M184V. Se continúa investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la lamivudina y zidovudina y la respuesta clínica a la terapia. La lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también ha mostrado ser eficaz en pacientes adultos con infección crónica por el VHB. Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el VIH, únicamente una dosis diaria de lamivudina 300 mg (en combinación con otros agentes antirretrovirales) ha demostrado eficacia. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: 3TC® se absorbe bien en el intestino, y la biodisponibilidad de 3TC® por vía oral en el adulto es normalmente de entre un 80 y un 85 %. Tras su administración por vía oral el tiempo (tmáx) hasta la concentración sérica máxima (Cmáx) es de alrededor de una hora. A las dosis terapéuticas, es decir, 4 mg/kg/día (en forma de dos dosis, una cada 12 hs.), la Cmáx es del orden de 1 -1,9 mcg/ml. El comprimido de 150 mg es bioequivalente con el comprimido de 300 mg y tiene una dosis proporcional a la de éste, en lo que respecta a ABCinf, Cmáx y tmáx. La administración de lamivudina con alimentos da lugar a un atraso de la tmáx y a una menor Cmáx (reducida en un 47%). No obstante, el grado de absorción de lamivudina (basándose en el ABC) no se ve afectado. No se requiere ajuste de dosis cuando se coadministra con alimentos. La coadministración de zidovudina produce un aumento del 13% de la exposición a ésta, y un aumento del 28% de los niveles plasmáticos máximos. Esto no se considera importante para la seguridad del paciente y por lo tanto no es necesario ajustar la dosis. Distribución: A juzgar por los estudios realizados por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg y la vida media terminal de eliminación es de 5 a 7 hs. La depuración general media de 3TC® es de aproximadamente 0,32 l/kg/h, con una depuración predominantemente renal ( > 70%) a través de la secreción tubular activa. 3TC® presenta una farmacocinética lineal en la escala de dosis terapéuticas, y se enlaza limitadamente con la principal proteína plasmática, la albúmina ( < 16% - 36% a albúmina sérica en estudios in vitro). Datos limitados demuestran que 3TC® penetra el sistema nervioso central y alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media de la concentración en el LCR/sérica de 3TC®, 2 a 4 hs. después de su administración por vía oral, fue aproximadamente 0,12. Se desconoce el verdadero grado de penetración o la relación con la eficacia clínica. Metabolismo: La fracción activa, lamivudina trifosfato intracelular, presenta una prolongada vida media terminal en la célula (16 a 19 horas) en comparación con la vida media de lamivudina en plasma (5 a 7 hs.). En 60 voluntarios sanos adultos, se ha demostrado que 300 mg de 3TC® administrados una vez al día son farmacocinéticamente equivalentes, en el estado de equilibrio, a 150 mg de 3TC® dos veces al día con respecto a los valores de ABC24 y Cmáx de trifosfato intracelular. La depuración de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otros medicamentos es baja, debido al limitado metabolismo hepático (5-10%) y a la baja unión a proteínas plasmáticas. Eliminación: La eliminación de 3TC® será afectada por el compromiso renal, ya esté éste relacionado con una enfermedad o con la edad. En la sección Dosificación y forma de administración, se describen las dosis recomendadas para pacientes con una depuración de la creatinina de por debajo de 50 ml/min. La interacción con la trimetoprima, un constituyente del cotrimoxazol, causa un aumento del 40% de la exposición de 3TC® a las dosis terapéuticas. Esto no exige ajustar la dosis a menos que el paciente también padezca de compromiso renal (Ver los ajustes de las dosis en la sección Dosificación - Insuficiencia renal e Insuficiencia hepática). Deberá evaluarse cuidadosamente la administración de cotrimoxazol con la asociación de 3TC® /zidovudina en pacientes con compromiso renal. Los estudios realizados hasta la fecha en pacientes con compromiso hepático (no infectados con VIH o VHB) demuestran que 3TC® es bien tolerado en este grupo de pacientes, sin cambios en los parámetros de laboratorio ni del perfil de los eventos adversos de 3TC®. Poblaciones especiales: Niños: En general, la farmacocinética de la lamivudina en pacientes pediátricos es similar a la de los adultos. No obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65%) se redujo en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. Además, los valores de depuración sistémica fueron mayores en los pacientes pediátricos más pequeños y disminuyeron con la edad, alcanzando los valores de adultos hacia los 12 años de edad. Hallazgos recientes indican que la exposición en niños de entre 2 y 6 años puede estar reducida en aproximadamente un 30% en comparación con la observada en otros grupos de edad. Se esperan datos adicionales para sustentar esta conclusión. Actualmente, los datos disponibles no sugieren que la lamivudina sea menos eficaz en este grupo de edad. Se dispone de datos limitados referentes a la farmacocinética en pacientes de menos de 3 meses de edad. En neonatos de una semana de vida, la depuración de lamivudina por vía oral se vio reducida en comparación con la de pacientes pediátricos, debiéndose probablemente a una función renal inmadura y a una absorción variable. Por consiguiente, con el fin de que la exposición en adultos y en pediatría sea similar, la dosis que se recomienda para neonatos es de 4 mg/kg/día. Sin embargo, no hay datos disponibles en neonatos mayores a una semana de edad. Las determinaciones de filtración glomerular indican que, para conseguir una exposición similar en niños y en adultos, la dosis recomendada en niños a partir de los 6 meses de edad, podría ser de 8 mg/kg/día. Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de lamivudina y zidovudina en pacientes mayores de 65 años. Insuficiencia renal: Las concentraciones plasmáticas (ABC) de lamivudina están aumentadas en pacientes con insuficiencia renal debido a un clearance disminuido. Por lo tanto, la dosis debería ser reducida en pacientes con un clearance de creatinina menor de 50 ml/min (Ver Dosificación). Insuficiencia hepática: La información obtenida en pacientes con insuficiencia hepática severa muestra que la farmacocinética de lamivudina no es significativamente afectada por la disfunción hepática. Embarazo: La farmacocinética de lamivudina fue similar a la de mujeres no embarazadas. En humanos, consecuentemente con la transmisión pasiva de lamivudina a través de la placenta, las concentraciones séricas de lamivudina en niños en el nacimiento fueron similares a aquellas concentraciones séricas maternas y del cordón en el momento del parto. Datos preclínicos sobre la inocuidad: La administración de 3TC® en los estudios de la toxicidad en animales, a dosis muy elevadas, no fue acompañada de toxicidad en ninguno de los principales órganos. Con las dosis más altas, se observaron efectos menores sobre los indicadores de la función hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en el peso del hígado. Los efectos clínicamente pertinentes advertidos fueron una reducción de la cuenta de glóbulos rojos y neutropenia. 3TC® no fue mutagénico en las pruebas bacterianas pero, como en el caso de muchos otros análogos del nucleósido, mostró actividad en un análisis citogenético in vitro y en el análisis del linfoma murino. 3TC® no fue genotóxico in vivo, a dosis que dieron concentraciones plasmáticas unas 40 a 50 veces mayores que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como no pudo confirmarse la actividad mutagénica in vitro en pruebas in vivo, se concluyó que 3TC® no representaba un peligro genotóxico para los pacientes bajo tratamiento. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con ratas y ratones no demostraron un potencial carcinogénico. Toxicología en la reproducción: Los estudios de la reproducción en animales no han demostrado teratogenicidad, ni efecto alguno sobre la fertilidad del macho o de la hembra. Lamivudina induce la muerte precoz de los embriones cuando se administra a conejas preñadas, con niveles de exposición comparables a los alcanzados en el hombre. Sin embargo, no hubo evidencia de pérdidas embrionarias en ratas con niveles de exposición de aproximadamente 35 veces la exposición clínica (basado en el Cmáx).